高悪性度耳下腺癌に対する個別化医療と、新規分子標的薬の臨床応用に向けての解析

• Project/Area Number: 21K16836
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 綾仁 悠介 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (80816380)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 耳下腺癌 / 上皮間葉転換 / 癌関連線維芽細胞 / 個別化医療 / 分子標的薬

Outline of Research at the Start

耳下腺癌は、全癌腫の0.5％と希少な予後が非常に悪い癌である。しかしながら、その希少さゆえに基礎および臨床研究が十分に進んでおらず、診断と治療方針・治療法の整理が十分に進んでいない。高悪性度耳下腺癌ではしばしば手術後に再発を来たし、抗癌化学療法を行うが、その薬剤選択においては定まったものがなく、予後不良である。本研究では、全国トップの耳下腺癌症例数を生かし、病理組織をPDXマウスモデル・三次元培養法を用いて分析し、その情報を直ちに再発患者に還元するという個別化医療を行う中で、その臨床情報と基礎データを積み重ね、新しい診断と治療の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

耳下腺癌はまれな悪性腫瘍であり、その分子的特性はまだ十分に理解されていないため、有効な薬物療法の開発が妨げられている。トロポミオシン受容体キナーゼB（TRKB）が高発現する多くのヒト癌の予後が不良であることから、我々は臨床検体を用いて耳下腺癌細胞における脳由来神経栄養因子（BDNF）/TRKB経路の関与を調べ、TRKBとBDNFの発現上昇を観察した。患者由来耳下腺癌細胞と癌関連線維芽細胞（CAF）の初代培養系において、CAFと共培養した耳下腺癌細胞はBDNFと上皮間葉転換（EMT）の顕著な発現上昇を示した。同様の結果は、耳下腺癌細胞をCAFsと共培養した細胞でも観察された。TRK阻害剤の投与は、耳下腺癌細胞におけるBDNF誘導細胞遊走を抑制した。耳下腺癌患者の腫瘍を免疫組織化学的および臨床病理学的に解析した結果、BDNFとTRKBは腫瘍細胞とCAFのような間質細胞の両方で高発現しており、耳下腺癌細胞におけるTRKBの発現レベルは有意に高かった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Patient Derived Xenograft（PDX）による動物実験を行っているが、癌組織の生着が起こりづらく、進捗状況は遅れている。COVID-19の流行の影響も受けたため、補助事業期間延長承認申請書を提出し、1年の研究期間延長を行った。

Strategy for Future Research Activity

患者サンプルから調整できている耳下腺癌CTOSに対して、抗癌薬のスクリーニングを施行する予定である。Patient Derived Xenograft（PDX）を用い、さらに解析を進めていきたい。