| Project/Area Number |
21K16852
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | 舌癌 / マウス発がん実験 / PP6 / KRAS / 脱リン酸化酵素 / がん抑制遺伝子 / 舌がん / 発がん実験 / 頭頸部腫瘍 / ホスファターゼ |
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| Outline of Research at the Start |
頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）のHPV(-)組織では、受容体チロシンキナーゼ(RTK)のEGFR/ERBB2またはEGFR1/3の変異が最も多い。またその下流のHRAS、PI3CA、PTENの変異が存在し、RTK/RAS/PI3K経路がHNSCCの発がんに関与している。一方腫瘍抑制因子であるTrp53が84%で変異していることが知られている。本研究では、我々が同定した新規がん抑制遺伝子PP6に注目し、KRAS(G12D)を持ちTrp53をホモ欠損したマウスの舌におけるPP6のがん抑制機能の詳細を解析する。
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| Outline of Final Research Achievements |
We examined the effects of PP6 gene (Ppp6c) deficiency on tongue tumor development in K (K-rasG12D)- and KP (K-rasG12D + Trp53-deficient)-inducible mice. Mice of K and KP genotypes developed squamous cell carcinoma in situ in the tongue approximately 2 weeks after induction of gene recombination, and was euthanized due to 20% loss of body weight. Transcriptome analysis revealed significantly different gene expression between tissues of Ppp6c-deficient tongues and those of Ppp6c wild type, while Trp53 deficiency had a relatively smaller effect. We then evaluated signals downstream of RAS as well as those regulated by PP6 and found that Ppp6c deletion in the presence of K-rasG12D enhanced activation of the ERK-ELK1-FOS, AKT-4EBP1 and AKT-FOXO-CyclinD1 axes. Ppp6c deletion combined with K-rasG12D also enhanced DSB accumulation and activated NF kappa B signaling. Overall, we conclude that Ppp6c deficiency serves as a driver of KRAS(G12D)-initiated tumorigenesis in mouse tongue.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現在のところ、がん原性RASによって発生したがんの治療法として、数多くの抗RAS試薬が提案されているが、決定的な治療法はまだ確立されていない。今回、我々は、PP6ホスファターゼが変異型RASによりドライブされるERK、AKT、NFkBの異常な活性化を抑制することで、腫瘍抑制因子として機能していることを発見した。現在、世界中でホスファターゼの活性化物質のスクリーニングが行われている。将来的には、PP6 活性化因子が、変異型RASによる発がんを抑える新しい治療戦略となりうるのではないかと考える。
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