Establishment of a novel treatment for uveal melanoma based on p53 pathway activation
| Project/Area Number |
21K16867
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
冨樫 敬太 山形大学, 医学部, 医員 (80810796)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | ぶどう膜悪性黒色腫 / p53 / MDM4 / CEP1347 / 眼科悪性腫瘍 |
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| Outline of Research at the Start |
ぶどう膜悪性黒色腫は眼内局所再発や遠隔転移が見られる進行例に対する有効な治療薬が現状存在せず、新規治療薬が切望されている。本研究ではぶどう膜悪性黒色腫細胞のp53を活性化によりその増殖を抑制できる薬剤につき検討を行うことでぶどう膜悪性黒色腫に対する新規治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ぶどう膜悪性黒色腫（uveal melanoma; UM)は成人で最も頻度の高い眼内原発性腫瘍であり、遠隔転移例や硝子体播種などの局所療法適応外の進行例に対しては未だに有効な治療薬が開発されていない。これまでに我々は本研究課題において、癌抑制遺伝子であるp53が野生型かつp53抑制因子MDM4の高発現が見られることが一般的である高悪性型UMに対して、パーキンソン症治療薬として開発されたリン酸化酵素阻害薬であるCEP1347がヒトにおいて安全な濃度域においてMDM4発現を抑制することでp53を活性化し強力な増殖抑制効果と細胞死誘導効果を持つことを、複数のアッセイ系を用いて明らかにしてきた。
本課題2年目において我々は、一過的なCEP1347処理がUMのコロニー形成を長期間抑制可能であること、MDM4の遺伝学的抑制によってもCEP1347の効果をある程度ミミック可能であることを明らかにした。更に、CEP1347によって引き起こされるUMの細胞死はp53活性化依存的であることが示唆される結果を得た。
90%を超えるUMにおいて確認される3量体Gタンパク質のアルファサブユニットをコードする2つの遺伝子GNAQもしくはGNA11のいずれかの変異が確認されており、その下流では様々なシグナル経路が活性化されていることが知られているが、CEP1347処理によって、少なくとも複数の下流経路が部分的に抑制されていることが示唆されるデータを得た。現在、この経路の同定を目指して研究を進めつつ、成果を発表すべく論文執筆も並行して進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時に得られていた予備的知見を更に発展させ、一年目は、CEP1347がヒトにおいて安全な濃度域において確かに複数のp53WT/MDM4highであるUM細胞に対して増殖抑制・細胞死を誘導すること、この時、MDM4の減少およびp53の活性化が引き起こされていることを明らかにしてきた。本年度は更に踏み込み、UMに対してCEP1347処理が短期的な効果のみならず、長期間の増殖抑制効果を有することを明らかにした。また、MDM4遺伝子ノックダウンからCEP1347の効果がミミック可能であったこと、加えて、p53遺伝子ノックダウンでCEP1347による細胞死誘導が抑制されたことから、CEP1347のUMに対する細胞毒性はMDM4減少から引き起こされるp53経路活性化依存的である可能性を見出した。大部分のUMにおいて見いだされているGNAQ/GNA11変異に伴う様々な経路の活性化が知られているが、CEP1347の効果をシグナル経路毎に調べていたところ、複数の下流経路をも抑制していることが示唆されるデータを得たことから、さらなる検討を引き続き行うこととした。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、本年度新たに見出したCEP1347によって抑制されることがほぼ明らかとなった、UMの特徴的な変異であるGNAQ/GNA11の下流経路に対するCEP1347の評価を進める。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
