メンデルランダム化法を用いた生活習慣と緑内障の因果関係評価のための研究

Research Project

Project/Area Number	21K16883
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	羽入田明子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (70815943)
Project Period (FY)	2021-02-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000) Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000) Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	メンデルランダム化法 / 緑内障 / 糖代謝指標 / 遺伝疫学 / メンデルランダム化
Outline of Research at the Start	緑内障は、本邦の中途失明の原因第一位であるが、未だ有効な予防法は確立されていない。これまで、既存の観察疫学研究やゲノムワイド関連解析により、緑内障のリスク因子として、高血圧、糖尿病など様々な生活・環境要因が同定されてきた。しかし、どのような遺伝的素因を有する人で、これらの外的要因により緑内障のリスクがあがるのかに関するエビデンスはほとんど存在しない。そこで、本研究では、本邦の大規模分子疫学コンソーシアムのゲノムデータを用いて、メンデルランダム化解析を実施することにより、交絡因子や因果の逆転を最小限とした、“日本人集団における生活要因と緑内障のリスクの関連”に関する頑健なエビデンスを提供する。
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、本邦の大規模分子疫学コンソーシアム（Japanese Consortium of Genetic Epidemiology Studies; J-CGE）のゲノムデータを用いてGWASを行い、緑内障の潜在的なリスク因子の遺伝要因を明らかにする。さらに、得られた遺伝情報を活用して、メンデルランダム化解析を実施することにより、交絡因子や因果の逆転を最小限とした、“日本人集団における生活・環境要因と緑内障のリスクの関連”に関する頑健なエビデンスを提供することを目標とする。本年度は、緑内障の潜在的なリスク因子のうち、メタアナリシスがでている糖代謝指標に着目し、空腹時血糖値、ヘモグロビンA1c、空腹時Cペプチド値の3つに対し、GWASカタログを用いて、GWAS基準で有意となるSNPを網羅的に検索した。当初、GWASカタログで検索すると、それぞれ299、180、115のSNPが該当し、そこから①不適格な形質、②GWAS有意基準を満たしていないもの、③性染色体、③重複、を除外したところ、それぞれ73、103、10SNPまで絞り込みができた。続いて、GWASカタログには掲載されていないメタGWASの結果（the Meta-Analysis of Glucose and Insulin related traits Consortium）から、空腹時血糖値、空腹時インスリン値に対し、37、17SNPをそれぞれ追加した。続いて、④Unmapped SNP、⑤multi-allelic SNP、⑥東アジア人でMAF<0.01を除外し、クランピングを施行したところ、最終的に３４（空腹時血糖値）、４３（ヘモグロビンA1c）、１７（空腹時Cペプチド値）のSNPを同定した。選定した糖代謝指標に対するそれぞれのSNPに対し、J-CGEに含まれる各コホートにそれぞれの糖代謝指標のGWASをお願いし、曝露とSNPとの関連（β値と標準誤差）を求めた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 予定通り糖代謝指標と緑内障に関するメンデルランダム化解析を遂行しているため。
Strategy for Future Research Activity	本研究成果の論文執筆・学会発表を進める予定である。