The mechanism of KLF5 gene suppression and the relationship exploration between the suppression and cell differentiation

Research Project

Project/Area Number	21K16957
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
Research Institution	The Nippon Dental University
Principal Investigator	Mihara Nozomi 日本歯科大学, 生命歯学部, 講師 (00803264)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords	口腔癌 / KLF5 / 細胞分化 / 発現制御 / 遺伝子抑制機構
Outline of Research at the Start	KLF5は特に上皮細胞の分化制御に重要な転写因子であり、上皮性悪性腫瘍で過剰に発現する。口腔癌細胞にKLF5を過剰発現させると細胞の分化形質が阻害されることから、KLF5は癌細胞を脱分化させ上皮-間葉移行を誘導し、癌進行における重要な因子であると考えられる。癌はDNA-based diseaseであり、それに関わる遺伝子の発現機構研究の対象の多くはプロモーター・エンハンサーユニットであるが、抑制的な遺伝子発現制御に関する研究はほとんどない。本研究では、癌悪性形質獲得に関わるKLF5遺伝子の抑制的な発現制御機構に着目し、KLF5遺伝子の発現抑制機構と癌細胞の脱分化能との関連について検証する。
Outline of Final Research Achievements	KLF5 is an important transcription factor for inhibition of epithelial cell differentiation and involved in cancer progression. However, the association of KLF5 expression regulatory mechanism with cell differentiation remains largely unknown. We previously demonstrated that the minimal essential region (MER) required for KLF5 basal expression and Sp3 binding to the MER was essential to the expression. In this study, we identified CREB-mediated interaction between the MER and a silencer region of KLF5 located upstream the MER. CREB mediated the MER-the silencer region interaction could complex with the MER binding factor(s) other than Sp3. Calcium-induced keratinocyte differentiation altered the expression of KLF5 and CREB, suggesting that intracellular calcium concentration may be involved in the regulation of the expressions.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	癌はDNA-based diseaseであり、癌発生の要因は遺伝子変異だけではなく、他の要因による影響を受けて複雑に絡み合っている。癌の発生や進行に関わる遺伝子の促進的な発現制御機構については多くの報告がある中、抑制的な発現制御機構についての報告は極めて少ない。本研究成果は、癌の悪性形質獲得に関わるKLF5遺伝子の全体的な発現制御機構の解明に繋がり、癌進行における新たな分子学的背景を明示し、新規の癌治療法が必要な疾患に対する社会的ニーズに大いに貢献すると考えられる。