アルギナーゼ１から展開するシェーグレン症候群ドライ症状治療の新戦略

• Project/Area Number: 21K16958
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Asahi University
• Principal Investigator: 大野 雄太 朝日大学, 歯学部, 講師 (30796644)
• Project Period (FY): 2025-01-21 – 2029-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: arginase 1 / exocrine gland / tear secretion / saliva secretion / 外分泌 / シェーグレン症候群 / 灌流実験 / アルギナーゼ1 / メタボローム解析

Outline of Research at the Start

シェーグレン症候群は、涙や唾液の分泌が低下しドライアイやドライマウスを引き起こす難病である。これまで、涙や唾液を分泌する臓器である涙腺や唾液腺に慢性炎症が生じることで、涙液・唾液分泌が低下すると考えられてきた。しかし、治療薬は未だ対症療法に限られ、炎症の観点のみでは病態の全てを説明することができない。
申請者は、これまでの研究により代謝酵素であるアルギナーゼ1の活性・発現低下が涙液分泌を低下させることを見出した。本研究はこのアルギナーゼ1を起点とし、代謝の観点からシェーグレン症候群の病態を見つめ直すものである。

Outline of Annual Research Achievements

シェーグレン症候群は、涙や唾液の分泌が低下しドライアイやドライマウスを引き起こす難病である。これまで、涙や唾液を分泌する臓器である涙腺や唾液腺に慢性炎症が生じることで、涙液・唾液分泌が低下すると考えられてきた。しかし治療薬は未だ対症療法に限られ、炎症の観点のみでは病態の全てを説明することができない。申請者は、過去の研究により代謝酵素であるアルギナーゼ1の活性・発現低下が涙液分泌を低下させることを報告した。また、2021年度までにアルギナーゼ1を軸とした涙腺におけるメタボローム解析とアルギナーゼ1研究の唾液腺研究への拡大を行い、アルギナーゼ1阻害薬による涙腺における代謝物の変動と唾液腺でのアルギナーゼ1の発現を確認した。
2022年度はアルギナーゼ1の外分泌線の役割について臓器レベルでの検証を行った。まず、マウスから摘出した顎下腺の動脈を灌流装置につなぎ、カルバコール刺激による唾液分泌を行う、マウス顎下腺灌流技術の習得と研究室への導入を行った。次に、アルギナーゼ1阻害薬を予め投与したマウスから摘出した顎下腺の灌流実験を行ったところ、アルギナーゼ1阻害薬を予め投与した群は溶媒投与群と比較して唾液分泌流速が減少した。一方で、無処置のマウスから摘出した顎下腺を灌流装置に繋ぎ、カルバコールによる唾液分泌が開始した後にアルギナーゼ1阻害薬を灌流液中に添加しても唾液分泌流速は変化しなかった。
更なる検証が必要ではあるが、上記の結果からアルギナーゼ1阻害薬自身は直接ムスカリン受容体やイオンチャネルに作用せず、一方でアルギナーゼ1阻害薬が唾液腺腺房細胞もしくは導管細胞内の代謝物濃度を変化させたことで水輸送の減少を引き起こす可能性が考えられた。

Research Products

• [Presentation] Arginase 1 may regulate the lacrimal and saliva secretion in mice. (2023)
  • Author(s): Yuta Ohno, Keitaro Satoh, Haruna Nagase, Akiko Shitara, Tetsuji Nakamoto, Masanori Kashimata
  • Organizer: 2023 Gordon Research Conference on Salivary Glands and Exocrine Biology
• [Presentation] マウス唾液腺・涙腺におけるアルギナーゼ1の外分泌能調節メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 大野雄太、長瀬春奈、佐藤慶太郎、設楽彰子、中本哲自、柏俣正典
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 代謝を介したアルギナーゼ1の外分泌調節の可能性 (2022)
  • Author(s): 大野雄太、長瀬春奈、佐藤慶太郎、設楽彰子、中本哲自、柏俣正典
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] 涙腺におけるアルギナーゼ1の発現低下が涙液分泌低下をもたらす (2021)
  • Author(s): 大野雄太
  • Organizer: 第63回歯科基礎医学会学術大会
  • Invited