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変異型p53が制御する癌のゲノムネットワークの新たな解明

Research Project

Project/Area Number 21K17124
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
Research InstitutionKanagawa Dental College

Principal Investigator

佐藤 真理子  神奈川歯科大学, 歯学部, 特任講師 (40898095)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsp53 / 悪性腫瘍 / クラスリン / 遺伝子変異
Outline of Research at the Start

野生型p53のDNAへの結合を、核内移行した細胞膜構成蛋白クラスリン (エンドサイトーシスに関与) が補佐することが明らかとなった。本研究の最大の特徴は、クラスリンにp53と結合する領域が存在することに着目した点である。変異型p53は細胞質内に多量に蓄積しており、細胞膜に存在するクラスリンへ結合する可能性が高い。さらに、その機能を阻害すれば、様々な細胞内シグナルが増強し続けることが想定される。本研究は、p53の変異は機能消失ではなく、癌にとって都合の良い細胞内ネットワーク環境の構築に関与することを解明する新たな試みである。

Outline of Annual Research Achievements

がん抑制遺伝子として知られるp53は、発見当初、がん遺伝子として考えられていた。その理由として、正常細胞では発現が確認されないものの、多くの悪性腫瘍でp53は高発現していたからである。しかしながら後に、p53を高発現している癌細胞に正常p53を強制発現させると、癌細胞が死滅することが証明され、p53はがん抑制遺伝子として認識され、癌細胞で高発現しているp53は変異型p53であることが明らかとなった。現在、患者検体が癌であるかどうかを検討するマーカーとしてもp53は使用されている。通常、p53の高発現は癌細胞の死滅を予想するが、実際のところそうではない矛盾に着目したことが本研究のはじまりである。これまでp53に遺伝子変異が生じると、p53としての機能は消失し、他の遺伝子群に遺伝子変異が生じたとしても、そのまま変異を修復せず、細胞は増殖してしまうと考えられていた。しかしながら、申請者はこれまでの研究により、p53の遺伝子変異は機能喪失ではなく、がん抑制遺伝子と考えられるケモカインCXCL14の発現低下に関与することを見出した。そのメカニズムとして、正常細胞と癌細胞のp53の大きな違いは発現している部位であり、正常細胞では、必要な時だけ発現し、核内で機能するが、癌細胞は常に細胞質で発現している。仮説として、癌細胞ではp53が細胞膜構成タンパク質クラスリンと結合し、クラスリンによるエンドサイトーシス阻害を証明することが本研究の重要事項である。まずは、使用する発現ベクターを作成し研究を進行していた。しかしながら、共通研究施設内にある細胞培養用のインキュベーターが故障し、コロナ禍の影響でインキュベーターの製造が遅れ入手できず、一旦培養実験が中断した。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2023-12-25  

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