口蓋癒合後の離開による口蓋裂発生機序－骨、筋関連遺伝子とIRF6の影響について－

• Project/Area Number: 21K17194
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57070:Developmental dentistry-related
• Research Institution: Aichi Gakuin University
• Principal Investigator: 佐久間 千里 愛知学院大学, 歯学部, 歯学部研究員 (40849709)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 口蓋裂 / 口唇口蓋裂 / 発生

Outline of Research at the Start

国内外において口蓋裂研究は行われている。これまで、口蓋形成時に左右の口蓋突起が癒合しないことで口蓋裂を発症するという説が一般的であり、口蓋が癒合しない原因について様々な研究が行われてきたものの、その解明には至っていない。一方、本研究は口蓋裂の発症機序の一つとして、一度癒合した口蓋が離開に転じることによって口蓋裂を発症する場合があることを示しており、今後の口蓋裂研究において、口蓋癒合後の離開による口蓋裂の発症機序を解明することにより口蓋の離開を阻止する要素が発見される可能性が考えられ、国内のみならず世界的に新しい口蓋裂発症予防法の確立につながることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、口蓋裂発症機序について研究しており、特に、一旦癒合した口蓋が離開する機序について、基底膜の断裂によって離開することを明らかにしてきた(Sakuma: J Craniomaxillofac Surg. 46(12):2027-2031, 2018)。これまで、TCDD投与群の口腔粘膜の基底膜の断裂を認めた部位では、E-cadherinの消失を認めたことから、一度癒合した口蓋部における基底膜の破断と上皮組織の異常増殖や細胞間接着の低下と間葉系細胞の増殖阻害が複雑に影響し、上皮間葉転換の異常を生じて口蓋裂を発症する可能性があることを報告した(Sakuma: Int J Mol Scu. 23(4):2069, 2022)。さらに、TCDD投与マウスの口蓋前方から中央部付近にかけて癒合している個体の口蓋後方では口蓋は離開しており、口蓋突起の上皮組織が確認されていることから、一旦癒合した口蓋が離開する機序において離開した口蓋部の上皮組織や基底膜の異常を明らかにし、口蓋が離開していくメカニズムを明らかにしようとしているが、未だ十分な結果は得られておらず、継続して研究を進めている。
また、申請者は他の研究者と共同で、ベトナム人における非症候性口唇・口蓋裂（NSOFC）の病因について、527 の症例-親トリオと 527 の対照サンプルを収集することにより、さまざまな NSOFC 表現型に基づいて層別分析を実施した。IRF6 rs2235375 と NSCLP および NSCL/P との関連について明らかにし、NSCL/Pに関連する新規マーカーとしてIRF6 rs846810、NSOFCに関連するIRF6のrs2235375-rs846810のハプロタイプG-GおよびC-Aを同定した(Pham LNG, Sakuma: Genes(Basel) 14(11):1995, 2023)。

Research Products

• [Journal Article] Association between IRF6, TP63, GREM1 Gene Polymorphisms and Non-Syndromic Orofacial Cleft Phenotypes in Vietnamese Population: A Case?Control and Family-Based Study (2023)
  • Author(s): Pham Loc Nguyen Gia、Niimi Teruyuki、Suzuki Satoshi、Nguyen Minh Duc、Nguyen Linh Cao Hoai、Nguyen Tuan Duc、Hoang Kien Ai、Nguyen Duc Minh、Sakuma Chisato、Hayakawa Toko、Hiyori Makino、Natsume Nagana、Furukawa Hiroo、Imura Hideto、Akashi Junko、Ohta Tohru、Natsume Nagato
  • Journal Title: Genes Volume: 14 Issue: 11 Pages: 1995-1995
  • DOI: 10.3390/genes14111995
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histological and Immunohistochemical Studies to Determine the Mechanism of Cleft Palate Induction after Palatal Fusion in Mice Exposed to TCDD (2022)
  • Author(s): Sakuma C, Imura H, Yamada T, Hirata A, Ikeda Y, Ito M, Natsume N.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 23(4) Issue: 4 Pages: 2069-2069
  • DOI: 10.3390/ijms23042069
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 口唇・口蓋裂患者に対する疫学的研究第70報：東海地区における2020年の本症出生調査報告 (2022)
  • Author(s): 佐久間千里, 井村英人, 早川統子, 吉田和加, 藤原久美子, 鈴木聡, 古川博雄, 新美照幸,南克浩, 吉田磨弥, 森明弘, 伊東雅哲, 秋山泰範, 秋山友樹, 夏目長奈, 夏目長門
  • Organizer: 第46回日本口蓋裂学会総会・学術集会
• [Presentation] 当センターの口唇口蓋裂出生前カウンセリングの現状2012-2021年報告 (2022)
  • Author(s): 佐久間 千里, 井村英人, 吉田磨弥, 伊東雅哲, 秋山泰範, 秋山友樹, 夏目長奈, 南克浩, 新美照幸, 古川博雄, 夏目長門
  • Organizer: 第62回日本先天異常学会学術集会
• [Presentation] 口唇・口蓋裂患者に関する疫学的研究 第68報：東海地区における2019年の本症出生調査報告 (2021)
  • Author(s): 佐久間千里 井村英人 早川統子 吉田和加1 藤原久美子 鈴木 聡 古川博雄 南 克浩 新美照幸 吉田磨弥 森 明弘 伊東雅哲 秋山泰範 秋山友樹
  • Organizer: 第45回日本口蓋裂学会総会・学術集会