環境親電子性物質が引き起こす軸索変性における炎症性サイトカインの役割

• Project/Area Number: 21K17277
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 58020:Hygiene and public health-related: including laboratory approach
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 宗 才 東京理科大学, 薬学部薬学科, 助教 (20817267)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 親電子性物質 / 神経障害 / 炎症性サイトカイン / 神経軸索変性

Outline of Research at the Start

環境中化学物質への曝露が神経変性疾患発症のリスク要因の一つであると考えられている。本研究では遺伝子欠損マウス、神経細胞・ミクログリアin vitro共培養モデル及びサイトカイン阻害薬を用い、環境中また食品中含まれている親電子性化学物質アクリルアミド（ACR）誘導性神経軸索変性における神経炎症及び炎症性サイトカインの役割を解明するとともに、動物からヒトへの外挿を可能にし、未病の段階での中枢神経系への影響を検出するための新しいバイオマーカーを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

環境中化学物質への曝露が神経変性疾患発症のリスク要因の一つであると考えられている。本研究では親電子性化学物質アクリルアミド（ACR）誘導性神経軸索変性における神経炎症及び炎症性サイトカインの役割を調査することを目的とする。野生型（WT、オス、10週齢）およびTNF-α遺伝子欠損マウス（TNF-KO、オス、10週齢）を用い、ACR（0/12.5/25mg/kg bw）への4週間曝露（経口投与）を行った。曝露後、神経行動学的、病理学的、生化学的な評価を行った。野生型およびTNF-KOマウスでは、体重と脳の重量が4週間曝露後減少した。Functional Observational Battery (FOB)の結果について、Landing Foot Splayが曝露後増加した；前肢、四肢のgrip strengthが曝露後減少した。IHC免疫染色で脳皮質ノルアドレナリン作動性神経（NE）軸索の長さの定量結果がACR曝露によって減少した。一方、野生型と比べ、TNF-KOマウスでは、Landing Foot Splayの増加は25mg/kg bw曝露群で軽減した；NE神経軸索障害は12.5mg/kg bw曝露群で軽減した。また、リアルタイムPCRで炎症・酸化ストレスに関連遺伝子発現量を測定した。TNF-α遺伝子欠損の有無、とACR曝露濃度依存的に炎症関連する遺伝子（TNF-α、IL-1β, IL-6, NF-κB, TGF-β）、または酸化ストレス・抗酸化に関連する遺伝子（SOD1, CAT, NQO1, HO1, KEAP1, GSTMなど）の発現量変化を確認した。以上の結果により、環境中に広く存在する親電子性物質誘発性神経障害における炎症性サイトカインの新たな役割を示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

遺伝子変異マウスの繁殖は想定より時間がかかりました。曝露実験が終わりまして、サンプルの初歩的な分析が一応完成したが、結果の総括が進めている。それに対して必要な追加解析の検討も進めている。

Strategy for Future Research Activity

結果の総括、論文化、および成果の学会発表を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] The mechanism of low-level arsenic exposure-induced hypertension: Inhibition of the activity of the angiotensin-converting enzyme 2 (2023)
  • Author(s): Rahaman Md. Shiblur、Mise Nathan、Ikegami Akihiko、Zong Cai、Ichihara Gaku、Ichihara Sahoko
  • Journal Title: Chemosphere Volume: 318 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.137911
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protective role of Nrf2 in zinc oxide nanoparticles-induced lung inflammation in female mice and sexual dimorphism in susceptibility (2022)
  • Author(s): Sehsah Radwa、Wu Wenting、Ichihara Sahoko、Hashimoto Naozumi、Zong Cai、Yamazaki Kyoka、Sato Harue、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Elsayed Ahmed Ali、El-Bestar Soheir、Kamel Emily、Ichihara Gaku
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: 370 Pages: 24-34
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2022.09.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pre-validation of a reporter gene assay for oxidative stress for the rapid screening of nanobiomaterials (2022)
  • Author(s): Martin S, de Haan L, Miro Estruch I, Eder KM, Marzi A, Schnekenburger J, Blosi M, Costa A, Antonello G, Bergamaschi E, Riganti C, Beal D, Carriere M, Tache O, Hutchison G, Malone E, Young L, Campagnolo L, La Civita F, Pietroiusti A, Devineau S, Baeza A, Boland S, Zong C, Ichihara G, Fadeel B, Bouwmeester H.
  • Journal Title: Frontiers in Toxicology Volume: 4 Pages: 1-11
  • DOI: 10.3389/ftox.2022.974429
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcriptome analysis of human cholangiocytes exposed to carcinogenic 1,2-dichloropropane in the presence of macrophages in vitro (2022)
  • Author(s): Abigail Ekuban, Shigeyuki Shichino, Cai Zong, Frederick Adams Ekuban, Kazuo Kinoshita, Sahoko Ichihara, Kouji Matsushima, Gaku Ichihara
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15295-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 1,2-Dichloropropane induces γ-H2AX expression in human cholangiocytes only in the presence of macrophages (2021)
  • Author(s): Takizawa Ryoya、Ichihara Sahoko、Zong Cai、Kinoshita Kazuo、Sakurai Toshihiro、Ikegami Akihiko、Mise Nathan、Ichihara Gaku
  • Journal Title: Toxicology Letters Volume: 349 Pages: 134-144
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2021.06.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrf2 Activation Attenuates Acrylamide-Induced Neuropathy in Mice (2021)
  • Author(s): Davuljigari Chand Basha、Ekuban Frederick Adams、Zong Cai、Fergany Alzahraa A. M.、Morikawa Kota、Ichihara Gaku
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 11 Pages: 5995-5995
  • DOI: 10.3390/ijms22115995
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of Macrophages in Cytotoxicity, Reactive Oxygen Species Production and DNA Damage in 1,2-Dichloropropane-Exposed Human Cholangiocytes In Vitro (2021)
  • Author(s): Ekuban Abigail、Zong Cai、Ekuban Frederick Adams、Kimura Yusuke、Takizawa Ryoya、Morikawa Kota、Kinoshita Kazuo、Ichihara Sahoko、Ohsako Seiichiroh、Ichihara Gaku
  • Journal Title: Toxics Volume: 9 Issue: 6 Pages: 128-128
  • DOI: 10.3390/toxics9060128
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic ablation of Nrf2 exacerbates neurotoxic effects of acrylamide in mice (2021)
  • Author(s): Ekuban Frederick Adams、Zong Cai、Takikawa Madoka、Morikawa Kota、Sakurai Toshihiro、Ichihara Sahoko、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Ohsako Seiichiroh、Ichihara Gaku
  • Journal Title: Toxicology Volume: 456 Pages: 152785-152785
  • DOI: 10.1016/j.tox.2021.152785
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ジクロロプロパン、ジクロロメタン、トリクロロプロパンによるヒト胆管細胞ＤＮＡ損傷 (2023)
  • Author(s): 草ヶ谷 京士郎、木村 優介、アビゲイル エクバン、滝澤 亮哉、宗 才、市原 学
  • Organizer: 第93回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] マウスでの1,2- ジクロロプロパン亜慢性毒性におけるTNF-αの役割検討 (2023)
  • Author(s): 木村 優介、月城 美晶、宗 才、市原 学
  • Organizer: 第93回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] Deletion of IL-1b Enhances Acrylamide-Induced Neurotoxicity in Mice (2023)
  • Author(s): Alzahraa Fergany, Cai Zong, Frederick Adams Ekuban, Aina Suzuki, Bin Wu, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Sahoko Ichihara, Yoichiro Iwakura ,Gaku Ichihara
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] 非晶質シリカナノ粒子による細胞傷害メカニズムの検討 (2023)
  • Author(s): 山崎京香, Sandra Vranic, 渡邊英里, 宮川佳洋子, 竹内咲恵, 長田百合果, 市原佐保子, Wenting Wu, Cai Zong, 櫻井敏博, 佐藤聡, 原泰志, 寺島裕也, 松島綱治, 鈴木利宙, 安部良, Sonja Boland, Lang Tran, 市原学
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] Impact of Benzo[a]pyrene exposure on Central Nervous System of Mice (2023)
  • Author(s): Walaa SH. Abd El Naby, Cai Zong, Alzahraa AM. Fergany, Sahoko Ichihara, Natsuko Kubota, Shinya Yanagida, Gaku Ichihara
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] ジクロロプロパン、ジクロロメタン、トリクロロプロパンによるヒト胆管細胞ＤＮＡ損傷 (2023)
  • Author(s): 草ヶ谷京士郎、Cai Zong、Abigail Ekuban、木村 優介、滝澤 亮哉、市原 学
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] Role of oxidative stress and caspase-8 in non-cell autonomous mechanisms of acrylamide-induced neurodegeneration (2023)
  • Author(s): Cai Zong, Harue Sato, Benoit Schneider, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Bin Wu, Kouji Matsushima, Toshitugu Okayama, Kazuho Ikeo, Makoto Urushitani, Sho Iwama, Alzahraa A. M Fergany, Sahoko Ichihara, Seiichiroh Ohsako, Gaku Ichihara
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] 1,2-ジクロロプロパン経口投与がマウス肝に与える影響及びNrf2 の役割 (2023)
  • Author(s): 木村優介、フレデリックアダムズエクバン、宗才、伊東健、山本雅之、市原佐保子、大迫誠一郎、市原学
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] 1,2- ジクロロプロパンによるマウス肝臓での細胞増殖およびDNA 損傷の誘導におけるNrf2 の役割 (2022)
  • Author(s): 木村 優介，Frederick Adams Ekuban，宗 才，伊東 健，山本 雅之，市原 学
  • Organizer: フォーラム2022：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] Molecular mechanism of arsenic-induced hypertension: Inhibition of the vasoprotective axes of the renin-angiotensin system by arsenite (2022)
  • Author(s): Md. Shiblur RAHAMAN, Nathan MISE, Cai ZONG, Gaku ICHIHARA, Sahoko ICHIHARA
  • Organizer: 第49回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] Impact of Benzo[a]pyrene exposure on Central Nervous System of Mice (2022)
  • Author(s): Walaa SH. ABD EL NABY, Alzahraa AM. FERGANY, Cai ZONG, Natsuko KUBOTA, Shinya YANAGIDA, Sahoko ICHIHARA, Gaku ICHIHARA
  • Organizer: 第49回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] ナノマテリアルと粒子の肺毒性 (2022)
  • Author(s): 市原 学, Radwa SEHSAH, Sandra VRANIC, Walaa ABDELNABY, Alzahraa FERGANY, 宗 才, 渡邊 英里, 佐藤 春恵, 山崎 京香, Sonja BOLAND, Lang TRAN, 市原 佐保子
  • Organizer: 第49回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] RNA-Seq analysis of 1C11NE neurons reveals important roles of microglia and proteasome pathway in environmental electrophileinduced neurodegeneration (2022)
  • Author(s): Cai ZONG, Harue SATO, Benoit SCHNEIDER, Makoto URUSHITANI, Sho IWAMA, Shigeyuki SHICHINO, Kouji MATSUSHIMA, Seiichiroh OHSAKO, Gaku ICHIHARA
  • Organizer: 第49回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] The role of IL-1b in Acrylamide-induced Neurotoxicity in mice (2022)
  • Author(s): Alzahraa A. M FERGANY, Frederick Adams EKUBAN, Cai ZONG, Aina SUZUKI, Gaku ICHIHARA
  • Organizer: 第49回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] ヒ素による血圧上昇におけるレニン‐アンギオテンシン系の役割の解明 (2022)
  • Author(s): ラハマン エムディー シブルール、三瀬 名丹、宗 才、市原 学、市原 佐保子
  • Organizer: 第92回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] 1,2-ジクロロプロパンの毒性発現におけるNRF2の役割の検討 (2022)
  • Author(s): 木村 優介、指宿 大介、フレデリック アダムズ エクバン、宗 才、伊東 健、山本 雅之、市原 学
  • Organizer: 第92回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] Role of IL-1b in Acrylamide-induced Neurotoxicity in Mice (2022)
  • Author(s): Alzahraa A.M. Fergnay, Frederick Adams Ekuban, Cai Zong, Aina Suzuki, Gaku Ichihara
  • Organizer: 第21回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] 1,2-ジクロロプロパンの毒性発現におけるNRF2の役割の検討 (2022)
  • Author(s): 木村優介、指宿大介、フレデリックアダムズエクバン、宗才、市原学
  • Organizer: 第21回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] Arsenic induces hypertension by suppressing the vasoprotective axes of the renin-angiotensin system (2022)
  • Author(s): Md Shiblur Rahaman, Nathan Mise, Cai Zong, Gaku Ichihara, Sahoko Ichihara
  • Organizer: 第21回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] フィプロニル曝露が引き起こすマウス脳海馬への影響 (2021)
  • Author(s): 安藤 宥理、宗 才、市原 学
  • Organizer: フォーラム2021 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] Fe3O4-PEG-PLGA ナノ粒子の経気道曝露が肺にもたらす影響とNrf2 の役割 (2021)
  • Author(s): 佐藤春恵, 宗才, Stephanie Devineau, Claire McCord, 市原佐保子, Oliver Brookes, 伊東健, 山本雅之, Sonja Boland, Armelle Baeza-Squiban, 市原学
  • Organizer: フォーラム2021 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] Deletion of Nrf2 aggravates acrylamide-induced degeneration of monoaminergic axons in mice (2021)
  • Author(s): Frederick Adams Ekuban, Cai Zong, Madoka Takikawa, Kouta Morikawa, Toshihiro Sakurai, Sahoko Ichihara, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Seiichiroh Ohsako, Gaku Ichihara
  • Organizer: 第44回 日本神経科学大会/第1回 CJK 国際会議
• [Presentation] Role of macrophages in cytotoxicity, reactive oxygen species production and DNA damage in 1,2-dichloropropane-exposed human cholangiocytes in vitro (2021)
  • Author(s): Abigail EKUBAN, Cai ZONG, Frederick Adams EKUBAN, Yusuke KIMURA, Ryoya TAKIZAWA, Kota MORIKAWA, Kazuo KINOSHITA, Sahoko ICHIHARA, Seiichiroh OHSAKO, Gaku ICHIHARA
  • Organizer: 第48回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] Sulforaphane Attenuates Acrylamide-induced Neuropathy in Mice (2021)
  • Author(s): Chand Basha DAVULJIGARI, Frederick Adams EKUBAN, Cai ZONG, Alzahraa A.M. FERGANY, Kota MORIKAWA, Gaku ICHIHARA
  • Organizer: 第48回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] Role of microglia in mediating neurite retraction of noradrenergic neurons following acrylamide exposure and transcriptomic analysis (2021)
  • Author(s): Cai ZONG, Harue SATO, Sho IWAMA, Schneider BENOIT, Makoto URUSHITANI, Shigeyuki SHICHINO, Kouji MATSUSHIMA, Seiichiroh OHSAKO, Gaku ICHIHARA
  • Organizer: 第48回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] Pulmonary effects of Fe3O4-PEG-PLGA nanoparticles in wild type and Nrf2 knockout mice following pharyngeal aspiration (2021)
  • Author(s): Harue SATO, Cai ZONG, Stephanie DEVINEAU, Claire MCCORD, Sahoko ICHIHARA, Oliver BROOKES, Frederick Adams EKUBAN, Ken ITOH, Masayuki YAMAMOTO, Sonja BOLAND, Armelle BAEZA-SQUIBAN, Gaku ICHIHARA
  • Organizer: 第48回日本毒性学会学術年会
• [Presentation] Pulmonary effects of Fe3O4-PEG-PLGA nanoparticles in human bronchial epithelial cells and in wild type and Nrf2 knockout mice following pharyngeal aspiration (2021)
  • Author(s): Sato H, Zong C, Devineau S, McCord C, Ichihara S, Brookes O, Ekuban F, Itoh K, Yamamoto M, Boland S, Baeza-Squiban A, Ichihara G
  • Organizer: NanoTox2021