Elucidation of the molecular mechanism of the effect of androgens on the maintenance and the hypertrophy of skeletal muscle mass.

• Project/Area Number: 21K17568
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 59020:Sports sciences-related
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: Sakai Hiroshi 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 助教 (00820804)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: アンドロゲン / 男性ホルモン / アンドロゲン受容体 / 骨格筋 / 間葉系前駆細胞 / 筋肥大 / PDGFRA

Outline of Research at the Start

高齢者における生活の質が低下する主な原因の一つは、加齢による骨格筋量の低下、すなわちサルコペニアである。男性ホルモン（アンドロゲン）の投与による骨格筋肥大は良く知られており、アンドロゲン補充治療が、サルコペニアの予防・治療法となり得る。しかし、アンドロゲンの骨格筋に対する分子生物学的作用機序は、ほとんど解明されていない。そのため、本研究ではアンドロゲン受容体遺伝子欠損マウスを用いたin vivoモデルとゲノムワイド統合的解析により、骨格筋におけるアンドロゲン受容体標的遺伝子を解明することを目標としている。この機序の解明は、超高齢社会における健康寿命問題を克服する一手段として必須かつ急務である。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to generate mesenchymal progenitor cell-specific, androgen receptor-deficient mice and to analyze their phenotype. First, we generated mesenchymal progenitor cell-specific AR-deficient mice (PDGFRα-CreER;ARf/y). However, no differences were observed in skeletal muscle at steady state, both in weight and number and size of myofibers. In addition, a high-fat diet was administered to induce adipocytes in the skeletal muscle tissue. However, no differences were observed in body weight, muscle weight, visceral and subcutaneous fat mass, or fat mass within skeletal muscle. These results suggest that androgen receptor function in mesenchymal progenitor cells is limited to skeletal muscle in the steady state and in the adipose-induced state.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、間葉系前駆細胞特異的に、アンドロゲン受容体を欠損させたマウスを作出し、その表現型を解析することで、アンドロゲンと間葉系前駆細胞の関係を詳細に解明した。この作用機序を解明することは、アンドロゲン補充治療の副作用を解明し、サルコペニアの予防・治療の発展と、ひいては超高齢社会における健康寿命問題を克服する一つの起点となる。

Research Products

• [Journal Article] Uhrf1 governs the proliferation and differentiation of muscle satellite cells. (2022)
  • Author(s): Sakai H, Sawada Y, Tokunaga N, Tanaka K, Nakagawa S, Sakakibara I, Ono Y, Fukada SI, Ohkawa Y, Kikugawa T, Saika T, Imai Y.
  • Journal Title: iScience. Volume: 25 Issue: 3 Pages: 103928-103928
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.103928
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Myofiber androgen receptor increases muscle strength mediated by a skeletal muscle splicing variant of Mylk4 (2021)
  • Author(s): Iori Sakakibara, Yuta Yanagihara, Koichi Himori, Takashi Yamada, Hiroshi Sakai, Yuichiro Sawada, Hirotaka Takahashi, Noritaka Saeki, Hiroyuki Hirakawa, Atsushi Yokoyama, So-Ichiro Fukada, Tatsuya Sawasaki, Yuuki Imai
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 4 Pages: 102303-102303
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102303
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 男性ホルモンによる骨格筋制御 (2023)
  • Author(s): 酒井大史
  • Organizer: 第9回骨格筋生物学研究会
• [Presentation] Androgens and Skeletal Muscle (2023)
  • Author(s): Hiroshi Sakai
  • Organizer: HIRAKU-Global International Symposium/Annual Conference FY2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Androgen receptor in mesenchymal progenitors of skeletal muscle (2022)
  • Author(s): Hiroshi Sakai
  • Organizer: 第20回松山国際学術シンポジウム（プロテイン・アイランド・松山2022）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨格筋間葉系前駆細胞におけるアンドロゲン受容体の解析 (2022)
  • Author(s): 酒井大史
  • Organizer: 第8回日本筋学会学術集会
• [Presentation] 骨格筋間葉系前駆細胞におけるアンドロゲン受容体の解析 (2021)
  • Author(s): 酒井 大史, 今井 祐記
  • Organizer: 第76回日本体力医学会大会