Elucidation of mechanisms underlying tau-mediated neurodegeneration by WFS1 deficiency

• Project/Area Number: 21K17655
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: National Center for Geriatrics and Gerontology
• Principal Investigator: 榊原 泰史 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究員 (20734099)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / タウ病理 / 神経変性 / WFS1 / 糖尿病 / マウスモデル / 青斑核 / ノルアドレナリン / 食事介入

Outline of Research at the Start

糖尿病の発症に関与するWFS1は、神経変性疾患であるウォルフラム症候群の原因遺伝子である。申請者はショウジョウバエを用いた実験から、WFS1の発現を抑制すると、アルツハイマー病(AD)関連タウタンパク質による神経変性が増悪化することを報告した。本研究では、WFS1の欠損により遺伝的に糖尿病を発症し、ADタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、全身でのWFS1の欠損がタウタンパク質により惹起される神経変性を増悪化する機序を調べる。

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病の発症に関与するWFS1は、神経変性疾患であるウォルフラム症候群の原因遺伝子である。本研究では、WFS1の欠損により遺伝的に糖尿病を発症し、アルツハイマーのタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、全身でのWFS1の欠損がタウ神経毒性により惹起される神経変性を増悪化する機序を調べる計画とした。
実験１として、青斑核ノルアドレナリン神経特異的にヒトタウを発現するアデノ随伴ウイルスベクターを投与したWFS1欠損ヒトタウノックイン（KI）マウスの脳組織を用いて、タウ病理の進展に対するWFS1欠損の影響について検討した。WFS1欠損ヒトタウKIマウス、また対照となるヒトタウKIマウスの青斑核でリン酸化タウの蓄積を認めたが、蓄積の程度に違いは見られず、ノルアドレナリン神経の顕著な脱落も認められなかった。現在、WFS1の欠損により、リン酸化タウの蓄積による細胞ストレスへの脆弱性が増すかどうかを検討している。
実験２として、24ヶ月齢まで生存したWFS1欠損マウスを用いて、ウォルフラム症候群に関連する脳病理、および糖尿病関連の表現型を調べた。脳組織の解析において、WFS1欠損マウスでは加齢に伴うリン酸化タウの蓄積は認めず、ウォルフラム症候群の特徴である白質変性や神経細胞脱落など顕著な病理も認められなかった。一方、WFS1欠損マウスでは、加齢に伴い海馬に沈着するグリコーゲン凝集体が減少することを見出した。この凝集体の形成は脳内の老廃物排出システムとの関連が示唆されていることから、WFS1がこのシステムの調節に関与する可能性が考えられた。また、WFS1欠損マウスでは、膵臓β細胞で小胞体ストレスが亢進し細胞が脱落していたが、血糖値や血中インスリン値に変化は見られなかった。最終年度では、膵臓におけるタウ病理について検討したが、24ヶ月齢において膵島にリン酸化タウの蓄積は見られなかった。

Research Products

• [Journal Article] Alzheimer’s Disease-Related Phospho-Tau181 Signals Are Localized to Demyelinated Axons of Parvalbumin-Positive GABAergic Interneurons in an App Knock-In Mouse Model of Amyloid-β Pathology (2023)
  • Author(s): Hirota Yu、Sakakibara Yasufumi、Takei Kimi、Nishijima Risa、Sekiya Michiko、Iijima Koichi M.
  • Journal Title: Journal of Alzheimer's Disease Volume: 93 Issue: 3 Pages: 1065-1081
  • DOI: 10.3233/jad-230121
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role for μ-opioid receptor in antidepressant effects of δ-opioid receptor agonist KNT-127 (2023)
  • Author(s): Moriya Yuki、Kasahara Yoshiyuki、Shimada Masafumi、Sakakibara Yasufumi、Fujii Hideaki、Nagase Hiroshi、Ide Soichiro、Ikeda Kazutaka、Hall F. Scott、Uhl George R.、Sora Ichiro
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 151 Issue: 3 Pages: 135-141
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.12.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Drosophila Toll-9 is induced by aging and neurodegeneration to modulate stress signaling and its deficiency exacerbates tau-mediated neurodegeneration (2023)
  • Author(s): Sakakibara Yasufumi、Yamashiro Risa、Chikamatsu Sachie、Hirota Yu、Tsubokawa Yoko、Nishijima Risa、Takei Kimi、Sekiya Michiko、Iijima Koichi M.
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 2 Pages: 105968-105968
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.105968
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distinct brain pathologies associated with Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 and phospho-tau 217 in <i>App</i> knock-in mouse models of amyloid-β amyloidosis (2022)
  • Author(s): Hirota Yu、Sakakibara Yasufumi、Ibaraki Kyoko、Takei Kimi、Iijima Koichi M、Sekiya Michiko
  • Journal Title: Brain Communications Volume: 4 Issue: 6
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcac286
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Widespread Reduced Density of Noradrenergic Locus Coeruleus Axons in the App Knock-In Mouse Model of Amyloid-β Amyloidosis (2021)
  • Author(s): Yasufumi Sakakibara、Yu Hirota、Kyoko Ibaraki、Kimi Takei、Sachie Chikamatsu、Yoko Tsubokawa、Takashi Saito、Takaomi C. Saido、Michiko Sekiya、Koichi M. Iijima
  • Journal Title: Journal of Alzheimer's Disease Volume: 82 Issue: 4 Pages: 1513-1530
  • DOI: 10.3233/jad-210385
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mechanisms underlying reductions of serotonergic axon projections to the cortex in App knock-in mouse model of Aβ pathology (2024)
  • Author(s): Sakakibara, Y., Hirota, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • Organizer: AD/PD2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 signals localize to demyelinated axons of parvalbumin-positive GABAergic interneurons in App knock-in mouse models of amyloid-β amyloidosis (2023)
  • Author(s): Hirota, Y., Sakakibara, Y., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • Organizer: IAGG Asia/Oceania Regional Congress 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 signals localize to demyelinated axons of parvalbumin-positive GABAergic interneurons in App knock-in mouse (2023)
  • Author(s): Hirota, Y., Sakakibara, Y., Takei, K., Nishijima, R., Iijima, K.M., Sekiya, M.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Reduced density of serotonergic axons without prominent neuron loss or tau pathology in the dorsal raphe nucleus in App knock-in mouse models of amyloid-β pathology (2023)
  • Author(s): Sakakibara, Y., Hirota, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Omics analysis of Alzheimer's disease stratified by the microglial polygenic effect (2023)
  • Author(s): Kikuchi, M., Miyashita, A., Hirota, Y., Hara, N., Hasegawa, M., Sakakibara, Y., Sekiya, M., Saito, Y., Murayama, S., Iijima, K.M., Ikeuchi, T.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アミロイドβ病理モデルマウスを用いたアルツハイマー病バイオマーカー関連リン酸化タウ181、217、231の脳内局在解析 (2023)
  • Author(s): 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • Organizer: 6NCリトリート（第31回 日本医学会総会）
• [Presentation] アルツハイマー病バイオマーカーリン酸化タウ181はパルブアルブミン陽性介在ニューロンの有髄軸索に局在する (2023)
  • Author(s): 廣田湧、榊原泰史、竹井喜美、西島里咲、関谷倫子、飯島浩一
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会
• [Presentation] アルツハイマー病のプレクリニカル期を検出する血液バイオマーカーリン酸化タウの脳内局在解析 (2023)
  • Author(s): 廣田湧、榊原泰史、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • Organizer: 第8回NCGGサマーリサーチセミナー
• [Presentation] 脳内のAβ病理を反映する血液・髄液バイオマーカーリン酸化タウの脳内局在解析 (2023)
  • Author(s): 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • Organizer: 第42回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] アミロイド病理モデルマウスにおける縫線核セロトニン作動性神経の変性機序の解析 (2023)
  • Author(s): 榊原泰史、廣田湧、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、関谷倫子、飯島浩一
  • Organizer: 第42回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] The delta opioid receptor activation and low mu opioid receptors expression interact to reduce depressive-like behavior (2023)
  • Author(s): Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
  • Organizer: 34th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Additive effects of delta opioid receptor activation and mu opioid receptor knockout in reducing hopelessness (2023)
  • Author(s): Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
  • Organizer: 8th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] δオピオイド受容体作動薬の抗うつ作用におけるμオピオイド受容体の役割. (2023)
  • Author(s): 森屋由紀、笠原好之、嶋田政史、榊原泰史、藤井秀明、長瀬博、井手聡一郎、池田和隆、F.S. Hall、G.R. Uhl、曽良一郎
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会
• [Presentation] δオピオイド受容体作動薬KNT-127の抗うつ作用におけるμオピオイド受容体の役割 (2023)
  • Author(s): 森屋由紀、笠原好之、嶋田政史、榊原泰史、藤井秀明、長瀬博、井手聡一郎、池田和隆、F.S. Hall、G.R. Uhl、曽良一郎
  • Organizer: 第42回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [Presentation] μオピオイド受容体欠損マウスにおけるδオピオイド受容体作動薬の相加効果による絶望感軽減の雌雄差 (2023)
  • Author(s): 森屋由紀、笠原好之、嶋田政史、榊原泰史、藤井秀明、長瀬博、井手聡一郎、池田和隆、F.S. Hall、G.R. Uhl、曽良一郎
  • Organizer: 第53回日本神経精神薬理学会年会
• [Presentation] Biomarker-related phosphor-tau 181 signals localize to axons of myelinated neurons but not unmyelinated neurons in App knock-in mouse (2023)
  • Author(s): Hirota, Y., Sakakibara, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • Organizer: AD/PD 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Toll-like receptor exerts neuroprotection through p38 MAPK/SAPK in Drosophila model of tauopathy (2023)
  • Author(s): Sakakibara, Y., Yamashiro, R., Chikamatsu, S., Tsubokawa, Y., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • Organizer: AD/PD 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Reduced density of cholinergic fibers in App knock-in mouse models of Aβ amyloidosis (2022)
  • Author(s): Hirota, Y., Sakakibara, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Iijima, K.M., Sekiya, M.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2022 (AAIC 2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Drosophila ortholog of Toll-like receptors modulates c-Jun N-terminal kinase and p38 MAPK signaling and protects against tau-mediated neurodegeneration independent of innate immune response (2022)
  • Author(s): Sakakibara, Y., Yamashiro, R., Chikamatsu, S., Tsubokawa, Y., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • Organizer: Alzheimer’s Association International Conference 2022 (AAIC 2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A role for the mu opioid receptor in the antidepressant effects of a delta opioid receptor agonist KNT-127 (2022)
  • Author(s): Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
  • Organizer: 33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Aβ病理を呈するAppノックインマウスにおけるコリン作動性神経軸索の変性 (2022)
  • Author(s): 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] ウォルフラム症候群の原因遺伝子WFS1の欠損が加齢性脳病理に及ぼす影響の解析 (2022)
  • Author(s): 榊原泰史、廣田湧、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、田部勝也、谷澤幸生、関谷倫子、飯島浩一
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Aβ病理モデルマウスを用いたアルツハイマー病血液バイオマーカーリン酸化タウ181，217，231の脳内局在解析 (2022)
  • Author(s): 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、飯島浩一、関谷倫子
  • Organizer: 第45回日本神経科学大会
• [Presentation] ショウジョウバエToll受容体9は自然免疫応答には影響を与えずJNK シグナル伝達経路を調節し神経保護作用を発揮する (2022)
  • Author(s): 山城梨沙、榊原泰史、近松幸枝、坪川陽子、西島里咲、竹井喜美、関谷倫子、飯島浩一
  • Organizer: 第86回日本生化学会中部支部例会
• [Presentation] Cognitive function and brain pathology in mice with a heterozygous deficiency in ABCC9/SUR2, a gene associated with hippocampal sclerosis of aging (2021)
  • Author(s): Yasufumi Sakakibara, Yu Hirota, Sachie Chikamatsu, Kyoko Ibaraki, Kimi Takei, Ming Zhou, Hiroshi Abe, Michiko Sekiya, Koichi M. Iijima
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference (AAIC 2021)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Localization of AD biomarker phospho-tau proteins in the brains of App knock-in mouse model of Aβ amyloidosis (2021)
  • Author(s): Yu Hirota, Yasufumi Sakakibara, Kyoko Ibaraki, Kimi Takei, Koichi M. Iijima, Michiko Sekiya
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference (AAIC 2021)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 加齢性海馬硬化症関連遺伝子ABCC9のヘテロ欠損マウスにおける認知機能と脳病理の解析 (2021)
  • Author(s): 榊原泰史、廣田湧、近松幸枝、茨木京子、竹井喜美、周明、阿部寛、関谷倫子、飯島浩一
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] AppノックインマウスにおけるADバイオマーカー関連リン酸化タウの脳内局在解析 (2021)
  • Author(s): 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、飯島浩一、関谷倫子
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
• [Remarks] 国立長寿医療研究センター研究所 プレスリリース（２０２３年１月１７日）
  • URL: https://www.ncgg.go.jp/ri/report/20230117.html
• [Remarks] 国立長寿医療研究センター研究所 プレスリリース（２０２２年１１月７日）
  • URL: https://www.ncgg.go.jp/ri/report/20221107.html
• [Remarks] 国立長寿医療研究センター研究所 ニュース＆トピックス（２０２１年８月１０日）
  • URL: https://www.ncgg.go.jp/ri/news/20210811.html