膵β細胞における転写因子BHLHA15/小胞体膜蛋白CCPG1のUPR制御機構

• Project/Area Number: 21K17662
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 岸本 祥平 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (80869595)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: ER phagy / 小胞体ストレス / 小胞体ストレス応答 / 膵β細胞

Outline of Research at the Start

膵β細胞の細胞内オルガネラの一つである小胞体の働きを制御することで糖尿病病態の解明や薬剤開発を進めてきた。今回スクリーニングにて同定された、小胞体膜上に存在する分子CCPG1やその上流にある転写因子BHLHA15に着目し、膵β細胞死/機能への影響を検討することにより、糖尿病病態の一端を明らかにすることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

小胞体ストレスは蛋白折りたたみ需要が小胞体の許容量を超える状態で発生し、小胞体膜上に存在するIRE1αの重合が生じると、細胞質側のキナーゼやRNaseドメインが活性化され、UPRが生じ、糖尿病をはじめとする代謝疾患の発症に関与するとされる。膵β細胞では小胞体ストレス依存的に十分な発現を認める転写因子BHLHA15がトランスクリプトーム解析で同定されたが、その機能は現状不明である。BHLHA15はERphagy関連因子の一つであるCCPG1をターゲットとし、小胞体の蛋白質恒常性に必要とされる。今回、膵β細胞でのBHLHA15、CCPG1の働き及び小胞体ストレスとの関連を細胞を用いて検証し、以下の結果を得ることができた。
1 Ins1細胞にて小胞体ストレスはBHLHA15, CCPG1の発現量を増加させる。
2 Ins1細胞にてDox-inducibleに野生型 IRE1α強発現はBHLHA15/CCPG1の発現量を増加させる。
3 Ins1細胞にて小胞体ストレスはCCPG1以外のER phagy蛋白の発現量を増加させる。マウス単離膵島においても同様の結果を得た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

所属機関で十分な研究施設、研究材料を提供されているため。

Strategy for Future Research Activity

膵β細胞での小胞体ストレスに関連したER phagy蛋白の役割をさらに検証し、マウスなど糖尿病モデル動物で生理的条件下での経時的な膵島のER phagy関連因子の発現量の変化を引き続き検証する。