| Project/Area Number |
21K17664
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
飯塚 讓 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40832647)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 肥満 / インスリン抵抗性 / グリメピリド / EPA / DHA / 魚油 / アディポネクチン |
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| Outline of Research at the Start |
肥満・2型糖尿病モデルマウスに、経口血糖降下薬であるグリメピリドと、n-3系多価不飽和脂肪酸であるeicosapentaenoic acid（EPA）・docosahexaenoic acid（DHA）を併用投与し、血糖コントロールおよび肥満・インスリン抵抗性の改善に対する相加・相乗的な有効性とその分子メカニズムを検証することで、肥満とインスリン抵抗性の改善に重点をおいた2型糖尿病の新たな治療法を提案するための基礎的データを提供する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肥満・2型糖尿病モデルマウスに対して、スルホニル尿素薬であるグリメピリドとEicosapentaenoic acid（EPA）・Docosahexaenoic acid（DHA）を併用させることで、2型糖尿病の治療効果を維持したままグリメピリドの投薬量を減少できるかを検証する。
令和5年度は、令和4年度の検討において血糖値の低下が認められなかったグリメピリドの最大用量に対して、魚油を併用することで有意な血糖降下作用が得られるようになるか調べた。その結果、グリメピリドと魚油の併用群は、有意な血糖降下作用が認められる用量のグリメピリド単独投与群（ポジティブコントロール）と同程度まで血糖値が低下することを確認できた。さらに、インスリン負荷試験を行ったところ、グリメピリドと魚油の併用群のみ有意なインスリン抵抗性改善効果が認められた。グリメピリドおよびEPA・DHAは脂肪細胞のアディポネクチン産生を増加させることが報告されているが、本研究ではグリメピリドによる血漿アディポネクチン値の上昇はみられなかった。一方、魚油の単独摂取群および併用群は、対照群と比較して同程度の上昇が認められたが、併用により相加・相乗的に増加することはなかった。これらの結果から、併用群で認められた血糖値の低下とインスリン抵抗性の改善に、血漿アディポネクチン値の増加が直接関与している可能性は低いと推察された。アディポネクチンはインスリン抵抗性改善作用を示すアディポカインとして着目していたが、今後は他の因子について解析を進め、併用群でインスリン抵抗性が改善するに至った要因を探ることとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
令和5年度は、実験動物や消耗品の価格高騰を受けて一部の飼育計画と解析項目を変更することとなり、研究計画の修正が必要となった。このような中で、令和4年度までの予備検討をもとに決定したグリメピリドと魚油の用量でマウスに併用投与し、研究に必要な匹数の動物飼育およびサンプルの採集を終えることができた。血漿中の生理活性物質を含む幾つかのパラメータについて解析を進めたものの、当初の研究計画と比べると未だ遅れていることから、補助事業期間を1年間延長して各種サンプルの解析を引き続き行うこととした。
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| Strategy for Future Research Activity |
補助事業期間を1年間延長し、グリメピリドと魚油の併用によりインスリン抵抗性が改善した分子メカニズムを明らかにする。具体的には、脂質代謝の悪化によりインスリン作用が阻害されて全身の耐糖能が低下する「脂肪毒性」の影響、脂肪組織に浸潤する免疫担当細胞によって引き起こされ、インスリン抵抗性との関与が報告されている「脂肪組織の慢性炎症」、肝臓由来の分泌タンパク質でありインスリン抵抗性を惹起する可能性がある幾つかの「ヘパトカイン」を次のターゲットとして、関連するパラメータについて併用群で相加・相乗的な変化が認められるか検討を行う。くわえて、当初から予定されている糖新生の抑制、糖輸送担体（GLUT4）の細胞膜移行の挙動を調べ、インスリン抵抗性が改善した結果生じるパラメータの変化についても解析を進めることで、インスリン負荷試験の結果を裏付けるデータを取得する。
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