時系列解析による薬の作用メカニズム解明と新たな疾患治療候補薬の探索
Project/Area Number |
21K17857
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
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Research Institution | Kyushu Institute of Technology |
Principal Investigator |
岩田 通夫 九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 准教授 (60746642)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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Keywords | 創薬 / 遺伝子発現 / 微分方程式モデル / 時系列解析 / システム生物学 |
Outline of Research at the Start |
薬(薬物候補化合物を含む)が、どの生体分子に作用して、どのような影響を生体に及ぼすのか明らかにすることは、副作用の少ない安全な医薬品を開発するために重要である。近年、薬の影響を分子レベルで観測したビッグデータが蓄積されているが、観測データは薬の作用の1つの結果であり、観測までに薬がどのように影響したか明らかでない。本研究では、生体分子(遺伝子やタンパク質など)が細胞内で織り成す相互作用ネットワーク情報に基づく数理モデルを構築し、数値解析を介して薬の作用を時系列で明らかにする。本研究の成果は、薬の有効性や安全性を時系列で評価することを可能にし、多様な疾患に対する新規治療候補薬の発見に貢献できる。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、数理モデルを用いて、薬がどのような時系列で生体システムに作用しているのか予測し、新しい治療候補薬を網羅的に探索することである。令和4年度の研究実施計画は、令和3年度に引き続き、ヒト由来細胞特異的な数理モデルを構築し、薬の作用を模倣する時系列データを予測することであった。特に、遺伝子間ネットワークを正しく予測し、数理モデルに含まれるさまざまなパラメータを正しく決定する問題に取り組むことを計画した。 研究代表者は、まず、LINCSデータベースから、99種類のヒト由来細胞に32,855個の低分子化合物を暴露させた時の応答遺伝子発現データを取得した。遺伝子発現データから数理モデルを構築する手法として、先行研究で提案されている複数の手法について、取得したデータを入力データとして動作確認、精度検証を行った。具体的には、入力データを細胞ごとに区別して用いることで、細胞特異的な数理モデルが構築されることを確認した。構築された数理モデルから予測される薬の標的タンパク質(オフターゲットを含む)について、その予測精度をベンチマークデータセットを用いて検証した。その結果、予測精度が細胞ごとに異なることを明らかにした。手法のうち、DeltaNetという手法について、その開発者と議論し、パラメータの決定に関する方法の改善点などについて検討した。次に、令和3年度に整備したプログラムやプラットフォームを用いて、細胞特異的に構築した数理モデルに対して、薬の作用を時系列で予測した(感度解析)。得られた結果をもとに、がん全般に対して適用可能な新たな治療候補薬を網羅的に探索した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和4年度は、予定通り、化合物応答遺伝子発現データに基づくヒト由来細胞特異的な数理モデルの構築を実施した。研究代表者は、これまでに代謝反応システムに対する数理モデルに含まれるパラメータを決定する研究の経験があるが、それを発展させ、遺伝子間ネットワークに特化した手法を検証中である。 予定通り、数理モデルの数値解析結果に基づき、がん全般に対して適用可能な新たな治療候補薬を網羅的に探索した。数理モデルなどの改善を進め、より治療効果の高い候補薬を探索中である。 一連の解析を実施するために必要なデータやプログラム、プラットフォームを整備することができ、今後の研究の円滑な実施が期待できる。以上より、おおむね順調に進展していると考えることができる。
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Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、ヒト由来細胞特異的な数理モデルの構築、手法の改善を継続的に実施する。数理モデルが構築され次第、前年度までに構築済みの手法を用いて数理モデル解析を行うことで、がん全般に対して適用可能な新たな治療候補薬を網羅的に探索する。特に、毒性が低く、治療効果が高い候補薬を探索する手法について検討する。候補薬のうち、安全性の視点からも有望な候補薬についてはin vitro実験による抗がん作用の検証を行う。得られた成果や知見は、国内外の学術大会、及び、国際誌において発表するなどし、積極的な情報発信を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)