| Project/Area Number |
21K18165
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 21:Electrical and electronic engineering and related fields
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
平田 拓 北海道大学, 情報科学研究院, 教授 (60250958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲波 修 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (10193559)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥25,740,000 (Direct Cost: ¥19,800,000、Indirect Cost: ¥5,940,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 電子スピン共鳴 / 酸素分圧 / 腫瘍 / イメージング / 緩和時間 / 腫瘍モデル / 数理モデル |
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| Outline of Research at the Start |
悪性腫瘍が低酸素状態になると放射線治療や抗がん剤の治療効果が低下する。しかし、病院で日常的に使用されているイメージンク法では、低酸素状態を示す物理量(酸素分圧)が可視化されていない。一方、酸素分子が分子プローブの電子スピンの緩和時間を変化させる現象を利用して、酸素分圧を可視化する手法が成功している。本研究課題では、悪性腫瘍における酸素分圧を高精度に可視化する連続波電子スピン共鳴分光イメージングの理論と技術を構築する。具体的には、窒素同位体で標識した二つの分子プローブを用いる新規なコンセプトにより、4 mmHg以下の計測精度を有する三次元酸素分圧計測の実現を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
3年目となる2023年度は、次の課題に取り組んだ。
第1には、パリ大学の応用数学グループとの共同研究により、ばらつきを抑えて酸素分圧と分子プローブ濃度を推定する最適化問題を取り扱うことが可能になった。この問題の解決には2段階の計算が必要である。第1には、窒素同位体で標識された二種類のニトロキシルラジカル分子のEPR一次微分吸収スペクトルを分離するステップである。これまでに、TV正則化を用いた最適化問題を解くアプローチで二つの吸収スペクトルを分離する技術は報告されていたが、正則化に用いるTVノルムは微分不可能であり、理論的には最急降下法などの微分を用いるアプローチは本来適していなかった。しかし、実用的には解を求めることができたため、これまで最急降下法が最適化問題の解法に用いられてきた。しかし、高精度の酸素分圧計測を実現するために、一段と高精度に吸収スペクトルの分離を行う必要が明らかとなり、理論的にも収束可能な手法でスペクトル分離を行うこととした。パリ大学の応用数学グループとの共同研究において、吸収スペクトル分離の計算コードを開発し、評価を行なった。
第2には、酸素分圧とプローブ濃度を同時に求める線形システムの解法の構築を進めた。この問題は、悪条件の逆問題であることから、安定に解を得る正則化と解法が必要である。パリ大学のグループによる協力もあり、線形システムの解法を行うコードを開発した。最終的な精度の検証はこれから行われるが、酸素分圧の精度の目標値（4 mmHg以下）に近づく道筋が見えた。また、水溶液サンプル、腫瘍モデルマウスのESRイメージング、昨年度設置した1テスラのマウス用MRIによる腫瘍モデルマウスの撮像が行えるように動物のハンドリングと撮像の手技を獲得した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
次の項目は研究課題の最終ゴールとなる腫瘍モデルマウスの高精度酸素分圧イメージングの実現に貢献するものであり、研究がおおむね順調に進んでいることを示している。
(1) 数理モデルを用いて酸素分圧を安定に計算するアプローチを支える二つのステップにおいて前進することができた。一つは吸収スペクトルの分離の課題、もう一つは酸素分圧とプローブ濃度を同時に求める線形システムの解法の課題である。応用数学の知見を導入し、ロバストで高精度の計算を実現する解法を導入することができた。
(2) 上記の二つの問題を解く計算コードを開発し、計算精度の評価を行なっている。最終的な完成を目指して計算コードのテストを進めている。
(3) 水溶液サンプルと動物実験についても実験を進めており、基本的な実験手技を獲得することができた。
以上のことから、本研究課題は「おおむね順調に進んでいる」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度となる2024年には、数理モデルの解法の計算コードを完成させ、水溶液サンプルを用いて電子スピンの緩和時間計測のばらつきを低減できることを証明する。水溶液の酸素分圧はOxyLite酸素センサーにより測定し、酸素分圧が既知のサンプルを準備する。これをゴールドスタンダードとすることにより、我々の手法で得られた計測結果の精度を評価する。また、腫瘍モデルマウスによる酸素分圧測定に挑戦する。腫瘍モデルマウスは、ヒト由来膵管がん細胞の異種移植モデルを用いる予定である。腫瘍組織の低酸素化が顕著な細胞種と、組織の酸素レベルが比較的高い細胞種を用いて、二種類の腫瘍モデルマウスの比較を行う。加えて、酸素95%/二酸化炭素5%の混合ガスの吸引により、高酸素状態となる前後の腫瘍の酸素分圧イメージングを行う。この実験で、腫瘍内の酸素分圧の変化を十分に反映できることを実証する。本課題で提案する手法の実現可能性が示された段階で、研究結果をまとめて迅速に論文を投稿する計画である。
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