4D printing of microstructurally organized bone-mimetic organ

• Project/Area Number: 21K18183
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 26:Materials engineering and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 松垣 あいら 大阪大学, 大学院工学研究科, 准教授 (10592529)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石本 卓也 富山大学, 学術研究部都市デザイン学系, 教授 (50508835)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000); Fiscal Year 2024: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2023: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 4Dプリンティング / 人工臓器 / 骨配向性 / 骨機能制御 / 外場制御 / ４Ｄプリンティング

Outline of Research at the Start

材料工学的立場から疾患骨の回復や骨再生を鑑みた場合、生体材料による骨代替がこれまでなされ、超高齢社会におけるQOL（生活の質）の向上に大きく貢献した。さらに現状、骨密度医療がなされている中で、骨基質配向性が本来最も考慮すべき因子であることが解明されたことで、骨密度研究から骨基質配向化研究へ、骨研究・骨医療は変革期に来ている。骨が臓器として機能し、真の代替材料として振舞うためには、骨類似３Ｄ細胞造形体の「機能化」と骨配向化の本質的なメカニズム解明が鍵を握る。本研究では骨制御の「３Ｄ」から「４Ｄ」への変革に挑戦し、配向化に基づく骨機能の本質理解を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では骨制御の「3D」から「4D」への変革に挑戦し、配向化に基づく骨機能の本質理解を目指す。これまでにバイオプリンタによる配向化細胞積層化、さらにそれら細胞間での機能的な相互作用を実現してきた。骨複雑系を構成する異種細胞を単一細胞レベルで描画、細胞間での相互作用を制御しつつ、外的因子負荷をコントロールした動的配向化組織構築を目指して研究を遂行している。4D実現化のための解決策として、(A)バイオプリンタを用いた細胞積層化制御および(B)外的刺激への組織応答のin situ観察、機能性変化の定量的理解を両輪として研究を進めている。昨年度までに、バイオプリンティングによる配向化骨模倣組織の構築、さらに構築した立体臓器内部での細胞・分子相互作用の実現に成功している。
今年度は、外的刺激への組織応答のin situ観察、機能性変化の定量的理解のために、生理学的運動を模倣したオステオサイトへのせん断刺激負荷、細菌・ウィルス感染および環境ストレスの人為的制御法を確立した。特に、細胞間での動的相互作用に関して、免疫応答や炎症性サイトカインに関するシグナル分子の授受解明についてタイムラプスイメージングにより取り組んだ。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

これまでに、バイオプリンティングによる配向化骨模倣組織の構築、さらに構築した立体臓器内部での細胞・分子相互作用の実現に成功し、外的刺激への組織応答のin situ観察、機能性変化の定量的理解のために、生理学的運動を模倣したオステオサイトへのせん断刺激負荷、細菌・ウィルス感染および環境ストレスの人為的制御法を確立している。当初想定を上回る進捗により、免疫応答や炎症性サイトカインに関わる細胞間での分子授受の存在がタイムラプスイメージングにより明確になったことから、当初計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

これまでの成果により、疾患状態の模倣や外場制御に応答した４D骨臓器の機能性変化を明確にしてきた。さらにその制御因子として複数の生物学的因子の同定にも成功している。今後はこれら配向化制御因子の発現を人為的に制御することで立体臓器の自発的形成機構を明らかにするとともに、骨代替材料として生体内で機能発現させるための方法論の確立を推進する。

Research Products

• [Journal Article] PBF-LB fabrication of microgrooves for induction of osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells (2024)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Matsuzaka Tadaaki、Mori Toko、Saito Mitsuka、Funaoku Kazuma、Yamano Riku、Gokcekaya Ozkan、Ozasa Ryosuke、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: International Journal of Bioprinting Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1425-1425
  • DOI: 10.36922/ijb.1425
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Review—Metal Additive Manufacturing of Titanium Alloys for Control of Hard Tissue Compatibility (2023)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Matsuzaka Tadaaki、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: MATERIALS TRANSACTIONS Volume: 64 Issue: 1 Pages: 25-30
  • DOI: 10.2320/matertrans.MT-MLA2022012
  • ISSN: 1345-9678, 1347-5320
  • Year and Date: 2023-01-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Host bone microstructure for enhanced resistance to bacterial infections (2023)
  • Author(s): Watanabe Ryota、Matsugaki Aira、Gokcekaya Ozkan、Ozasa Ryosuke、Matsumoto Takuya、Takahashi Hiroyuki、Yasui Hidekazu、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: Biomaterials Advances Volume: 154 Pages: 213633-213633
  • DOI: 10.1016/j.bioadv.2023.213633
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 骨配向化の生物学的仕組みに根差した骨医療材料創製 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら, 中野貴由
  • Journal Title: バイオマテリアル―生体材料― Volume: 41 Pages: 142-144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生体環境適用に向けた 3D プリンティングによる骨細胞制御 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら, 松坂匡晃, 田中健嗣, 三浦涼靖, 大原秀真, 丹羽陽一朗, 小笹良輔, Gokcekaya Ozkan, 中野貴由
  • Journal Title: スマートプロセス学会誌 Volume: 12 Pages: 225-228
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metal additive manufacturing of titanium alloys for control of hard tissue compatibility (2022)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Matsuzaka Tadaaki、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: Journal of Japan Institute of Light Metals Volume: 72 Issue: 6 Pages: 339-343
  • DOI: 10.2464/jilm.72.339
  • ISSN: 0451-5994, 1880-8018
  • Year and Date: 2022-06-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel Ex Vivo Bone Culture Model for Regulation of Collagen/Apatite Preferential Orientation by Mechanical Loading (2022)
  • Author(s): Watanabe Ryota、Matsugaki Aira、Ishimoto Takuya、Ozasa Ryosuke、Matsumoto Takuya、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 13 Pages: 7423-7423
  • DOI: 10.3390/ijms23137423
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] オステオサイトは振動流感受に応じたPGE2産生により骨芽細胞配列化を制御する (2022)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: 日本骨代謝学会First Author Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 力が骨を強くする仕組み―配向性を指標とした新しい骨医療 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: 整形・災害外科 Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Control of osteoblast arrangement by osteocyte mechanoresponse through prostaglandin E2 signaling under oscillatory fluid flow stimuli (2021)
  • Author(s): Matsuzaka Tadaaki、Matsugaki Aira、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 279 Pages: 121203-121203
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121203
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Control of stem cell fate and function by engineered surface topography using metal additive manufacturing technology (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中村郁仁、竹花諒、藤當翼、福島涼、松坂匡晃、小笹良輔、石本卓也、宮部さやか、中野貴由
  • Journal Title: スマートプロセス学会誌 Volume: 10 Pages: 261-264
  • NAID: 130008069937
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ポストコロナ時代の骨質医療革新;コラーゲン／アパタイト配向性に基づく個別化骨医療 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: 地域ケアリング Volume: 23 Pages: 71-80
  • NAID: 40022804807
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 配向化骨誘導型人工骨臓器研究の最前線 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: 人工臓器 Volume: 50 Pages: 190-194
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 多階層マテリアル-生体界面反応制御による骨形成・安定化材料設計 (2024)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 日本金属学会2024年春期（第174回講演大会）
  • Invited
• [Presentation] 骨基質配向化誘導のための細胞デザインとその制御 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第6回バイオ関連材料デザイン研究会講演会
  • Invited
• [Presentation] 超温度場を活用した形状・材質制御によるバイオ材料創成 (2023)
  • Author(s): 松垣 あいら、石本 卓也、上田 正人、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年（第173回）秋期講演大会
  • Invited
• [Presentation] 細胞配向化予測可能なシミュレーションモデルの構築 (2023)
  • Author(s): 丹羽 陽一朗、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年（第173回）秋期講演大会
• [Presentation] Bio-additive manufacturing for control of bone matrix microstructure (2023)
  • Author(s): Aira Matsugaki, Takayoshi Nakano
  • Organizer: PRICM11 (The 11th Pacific Rim International Conference on Advanced Materials and Processing)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulation of collagen/apatite bone matrix organization by bone cells-mediated degradation and stabilization processes (2023)
  • Author(s): Aira Matsugaki, Takayoshi Nakano
  • Organizer: MRM2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3次元異方性ハニカム構造による骨基質配向化誘導 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回 整形外科バイオマテリアル研究会
  • Invited
• [Presentation] 材料工学的観点から見た骨コラーゲン基質配向化機序とその人為的制御 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第46回 日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] オステオサイトの応力感受に基づく骨配向化制御を介した力学機能適応 (2023)
  • Author(s): 松坂 匡晃、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年春期講演（第172回）大会
• [Presentation] チタン表面構造による幹細胞分化制御と骨基質配向化 (2023)
  • Author(s): 松垣 あいら、田中 健嗣、Gokcekaya Ozkan、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年春期講演（第172回）大会
• [Presentation] Development of biofunctionalized metal materials for control of bone microstructure (2022)
  • Author(s): Aira Matsugaki, Takayoshi Nakano
  • Organizer: 18th Meeting of Bone Biology Forum
• [Presentation] 骨質因子としてのアパタイト／コラーゲン配向性 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回日本骨形態計測学会
• [Presentation] オステオサイトの力学応答はインテングリンシグナルを介して骨基質配向性を制御する (2022)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回日本骨形態計測学会
• [Presentation] 生体材料を用いた細胞制御による配向化骨類似構造体の創製 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回日本骨形態計測学会
• [Presentation] オステオサイトの流体加速度感受に基づく骨配向化制御機構 (2022)
  • Author(s): 松坂 匡晃、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2022年秋期講演（第171回）大会
• [Presentation] 骨機能化誘導のためのチタン表面構造による幹細胞制御 (2022)
  • Author(s): 松垣 あいら、田中 健嗣、G.Ozkan、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2022年秋期講演（第171回）大会
• [Presentation] オステオサイトの流体加速度感受に基づく骨配向化を介した機能適応 (2022)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会
• [Presentation] 骨機能化誘導のためのチタン表面構造による間葉系幹細胞制御 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、田中健嗣、中野貴由
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会
• [Presentation] オステオサイトの応力感受を起点とした細胞・骨基質配向化機序の解明 (2022)
  • Author(s): 松坂 匡晃、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2022年春期講演（第170回）大会
• [Presentation] オステオサイトの応力感受を起点とした骨芽細胞配列化制御因子の解明 (2021)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第41回日本骨形態計測学会
• [Presentation] バイオマテリアル表面構造による細胞・骨基質配向化制御機構 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第41回日本骨形態計測学会
• [Presentation] 材料学に基づく骨微細構造制御のための生体機能化材料開発に関する研究 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら
  • Organizer: 日本金属学会2021年秋期講演（第169回）大会
  • Invited
• [Presentation] 応力負荷異方性共培養モデル構築による力学応答骨配向化因子の同定 (2021)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 日本金属学会2021年秋期講演（第169回）大会
• [Remarks] 中野研究室HP
  • URL: http://www.mat.eng.osaka-u.ac.jp/msp6/nakano/