| Project/Area Number |
21K18246
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
阿部 郁朗 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40305496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 貴裕 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (60734564)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | 腸内細菌 / 薬物代謝酵素活性化 / 立体構造基盤 / プロドラッグ / 薬物代謝活性化 / 酵素 |
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| Outline of Research at the Start |
腸内細菌による薬物代謝活性化の分子基盤解明に挑戦する。ヒト腸内細菌メタゲノムライブラリーより、還元的C-C 結合開裂によりアンスロン二量体から単量体への代謝活性化を触媒する酵素を同定し、その性状と反応機構を明らかにする。一方、イソフラボンC-配糖体のC-C 結合開裂については、既に報告のあるヒト腸内嫌気性細菌の酵素複合体の結晶構造解析を進め、C-配糖体のC-C 結合開裂反応機構を明らかにする。こうした天然薬物プロドラッグの活性化機構を応用することで、ドラッグデリバリーの新たな方法論の開発など、これまでにない分子創薬・治療戦略の先鞭を付ける。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ヒト腸内細菌による天然薬物プロドラッグの代謝活性化機構を取り上げた。近年のメタゲノム、メタボローム解析技術の進歩と相まって、マイクロバイオーム研究の進展は目覚ましいものがある。本研究では、ヒト腸内細菌メタゲノムライブラリーのスクリーニングにより、還元的なC-C 結合開裂により、アンスロン二量体から単量体への変換を触媒する酵素を同定し、基質特異性など、酵素の精密機能解析により、その性状と反応機構を明らかにし分子基盤を解明することを目的とした。また、漢薬葛根の有効成分イソフラボンC-配糖体のC-C 結合の開裂については、ヒト腸内嫌気性菌PUE株のDgpB-C複合体によって触媒されることが報告されている。これまでに我々は、この酵素複合体の結晶構造解析を行い、その結果、C-配糖体のC-C 結合開裂反応のメカニズムとその立体構造基盤を解明することに成功し、研究成果をNature Communications誌に印刷公表した。昨年度より、上記メタゲノムライブラリーより、これらホモログ酵素のスクリーニングを行い、その性状を明らかにすべく、生体触媒としての検討に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに我々は、この酵素複合体の結晶構造解析を行い、その結果、C-配糖体のC-C 結合開裂反応のメカニズムとその立体構造基盤を解明することに成功し、研究成果をNature Communications誌に印刷公表した。昨年度より、上記メタゲノムライブラリーより、これらホモログ酵素のスクリーニングを行い、その性状を明らかにすべく、生体触媒としての検討に取り組んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、漢薬大黄の有効成分アンスロン二量体から単量体への変換酵素については、ヒト糞便より腸内細菌メタゲノムを採集し、DNAライブラリーを構築する。これを、常法に従い、大腸菌を宿主として異種発現し、sennidin A を基質として、還元的なC-C 結合開裂により、アンスロン二量体から単量体への変換触媒活性を指標として、スクリーニングを行い、酵素遺伝子を同定する。関連する腸内細菌の代謝産物と生合成酵素についても検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Discovery of non-squalene triterpenes2022
Author(s)
Tao Hui、Lauterbach Lukas、Bian Guangkai、Chen Rong、Hou Anwei、Mori Takahiro、Cheng Shu、Hu Ben、Lu Li、Mu Xin、Li Min、Adachi Naruhiko、Kawasaki Masato、Moriya Toshio、Senda Toshiya、Wang Xinghuan、Deng Zixin、Abe Ikuro、Dickschat Jeroen S.、Liu Tiangang
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Journal Title
Nature
Volume: 606
Issue: 7913
Pages: 414-419
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Molecular insights into the unusually promiscuous and catalytically versatile Fe(II)/α-ketoglutarate-dependent oxygenase SptF.2022
Author(s)
Tao, H., # Mori, T., # Chen, H., Lyu, S., Nonoyama, A., Lee, S., Abe, I. (#equall contribution)
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 95-95
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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