Discovery and validation of high-performance recombinant ligands
Project/Area Number |
21K18250
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Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Medium-sized Section 48:Biomedical structure and function and related fields
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Research Institution | Kanazawa University |
Principal Investigator |
松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
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Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
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Keywords | 細胞増殖因子 / ネオバイオロジクス |
Outline of Research at the Start |
細胞増殖因子は他に置き換えられない顕著な薬効をもつものの、医薬として利用されている増殖因子は一部にとどまっている。汎用性のある手法で標的組織集積性、生体内安定性の顕著な向上、血中レベル制御など、医薬としての優れた化学特性・性能をもつ細胞増殖因子を創成することは難治性疾患の治療に革新的な進展をもたらす。本研究では、高機能・超機能細胞増殖因子を創成することを目的とする。HGF受容体METに結合する環状ペプチド配列を抗体Fc領域、トランスフェリン分子内にグラフト(内挿)し、それぞれ、高い血中安定性、血液脳関門通過能をもつ、MET活性化超機能細胞増殖因子を創成し、疾患モデル動物において、動態や薬効を検証する。
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Outline of Annual Research Achievements |
細胞増殖因子は他に置き換えられない顕著な薬効をもつが、生物化学的な特性により、医薬として利用される増殖因子は一部にとどまる。私たちはHGFやMET受容体に高い親和性で特異結合する環状ペプチドを取得した(Nat Commun, 2015; Nat Chem Biol, 2019)。また、環状ペプチド配列をscaffoldタンパク質に内挿/graftすることによって、標的結合性を様々なscaffoldタンパク質に付与できることを示した(Lasso-Graft法)(Nat Commun, 2021)。一方、増殖因子受容体はダイマー化によって活性化されることから、MET結合ペプチド配列が2ヶ所内挿されたタンパク質はMET受容体のダイマー化、すなわちMET活性化能をもつ可能性がある。本研究はLasso-Graftタンパク質工学技術を用いて、超機能バイイオロジクスを取得することを目的としている。MET結合ペプチド配列(aMD4)を、ヘテロダイマータンパク質であるIgG Fc部分に内挿することによって、Fc分子内にaMD4配列が2ヶ所呈示されたFcが得られた。同分子によるMET活性化を評価した結果、HGFと同等のMET活性化能をもつことが検証された。マウスでの検討から、投与後10日を経過しても、MET活性化を引き起こす同分子の血中濃度が維持された。すなわち、HGFに匹敵するMET活性化能に加え、血中で高度に安定な“HGF-mimetic”を創成することに成功した。さらに、MET活性化はニューロン生存を促す。そこで、血液脳関門/BBBを通過することが可能なトランスフェリン抗体のFc領域にaMD4を内挿することによって、MET活性化能と同時に、脳実質内ニューロンに到達できる超機能分子を創成することに成功した(Nat Biomed Eng, 2023)。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画に沿って順調に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
当初の計画に沿って研究を進める予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(37 results)
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[Journal Article] N-glycosylation regulates MET processing and signaling2022
Author(s)
Atsushi Saitou, Yoshihiro Hasegawa, Naoki Fujitani, Shigeru Ariki, Yasuaki Uehara, Ukichiro Hashimoto, Atsushi Saito, Koji Kuronuma, Kunio Matsumoto, Hirofumi Chiba, Motoko Takahashi
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Journal Title
Cancer Science
Volume: ー
Issue: 4
Pages: 1292-1304
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lasso-grafting of macrocyclic peptide pharmacophores yields multi-functional proteins2021
Author(s)
Mihara E, Watanabe S, Bashiruddin N, Nakamura N, Matoba K, Maini R, Yin Y, Sakai K, Arimori T, Matsumoto K, Suga H, and Takagi J.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 1543-1543
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Macrocyclic Peptide-Conjugated Tip for Fast and Selective Molecular Recognition Imaging by High-Speed Atomic Force Microscopy2021
Author(s)
L. Pupplin, D. Kanayama, N. Terasaka, K. Sakai, N. Kodera, K. Umeda, A. Sumino, M. Arin, W. Wei, H. Tanaka, T. Fukuma, H. Suga, K. Matsumoto, M. Shibata
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Journal Title
ACS Applied Materials & Interfaces
Volume: 13(46)
Issue: 46
Pages: 54817-54829
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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