新規超分子医薬品によるオートファジー制御と悪性腫瘍治療法の開発

• Project/Area Number: 21K18322
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 90:Biomedical engineering and related fields
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 三浦 裕 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 准教授 (40557980)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松井 誠 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 特任助教 (40572376)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000); Fiscal Year 2024: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2021: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
• Keywords: 高分子 / ナノテクノロジー / 超分子 / がん / ロタキサン

Outline of Research at the Start

本研究では、精密高分子合成とナノテクノロジーを巧みに用いることにより、世界ではじめて全身投与によって部位特異的にオートファジーを誘導あるいは阻害し、腫瘍の進行を抑制させることが可能な、ポリロタキサン様の構造を有する新規水溶性超分子医薬品を注射剤として開発する。さらに、これらの新規薬剤の全身投与によって、頭頸部がんや脳腫瘍などの悪性腫瘍に対する革新的な治療法を提供する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、精密高分子合成とナノテクノロジーを巧みに用いることにより、世界ではじめて全身投与によって部位特異的にオートファジーを制御（on/off）し、腫瘍を縮小あるいはがんの進行を抑制させることが可能な注射剤の開発を行っている。具体的には（１）環状構造を有する疎水性低分子薬剤・ラパマイシンやバフィロマイシンなどの分子内にあるオングストロームサイズの空間空隙を生体適合性高分子化合物で縫い合わせて水溶化させる技術を確立し、この技術によってポリロタキサン様の構造を有する新規水溶性超分子医薬品を開発している。さらに（２）これらの新規薬剤の全身投与によって、頭頸部がんや脳腫瘍などの悪性腫瘍に対する革新的な治療法の提供を目指している。本年度はラパマイシンとポリエチレングリコールから形成されるロタキサン医薬品を用いてin vitroならびにin vivoでの実験について昨年度よりも詳細に検討した。In vitroの実験では頭頸部がん細胞（HSC-2）を用いて、ローダミンにて蛍光ラベル化されたロタキサン医薬品がマクロピノサイトーシス経由で細胞内へ取り込まれてることが明らかとなった。また、ロタキサン医薬品を播種した群ではp-S6Kの消失からThr389のリン酸化抑制が確認されている。さらにLC3の増加からオートファジーの活性化が確認されている。HSC-2を皮下へ移植した担がんモデルマウスを用いたin vivoの実験では、同ロタキサン医薬品の投与量依存的な腫瘍増殖抑制効果が見出された。摘出した主要臓器に関して、in vitroでの実験同様にS6KとLC3のマーカーを調べた結果、腫瘍選択的なリン酸化抑制とオートファジー活性の向上が認められた。今後は体内動態試験を実施するなどし、本製剤の注射剤としての有用性を確認するとともに、各生理学的パラメーターなど副作用に関するデータを取得する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、in vitroならびにin vivoの実験に於いて昨年度よりも詳細なデータを取得することができた。また、関連の研究としてロタキサンのキャッピング分子を新たに設計し、その合成を進めるなど、脳腫瘍等他の悪性腫瘍に対するアプローチも粛々と進めている。バフィロマイシンに関する値段高騰の問題は解決に至っていないが、in vivoにおけるオートファジー制御を可能とする他薬剤の選択も視野に入れながら研究を進めている。

Strategy for Future Research Activity

次年度は追加の薬効試験に加えてロタキサン医薬品の体内動態試験を実施する。また、生理学的パラメーターの取得や作用機序についても詳細に究明する。さらに、キャッピング分子の合成による能動的DDSへの展開やがん以外の疾患である動脈瘤など拡張性の動脈疾患への応用を模索する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Self-Folding Macromolecular Drug Carrier for Cancer Imaging and Therapy (2023)
  • Author(s): S. Gao, Y. Miura, A. Sumiyoshi, S. Ohno, K. Ogata, T. Nomoto, M. Matsui, Y. Honda, M. Suzuki, M. Iiyama, K. Osada, I. Aoki, N. Nishiyama
  • Journal Title: Advanced Science Volume: 11 Issue: 7 Pages: 2304171-2304171
  • DOI: 10.1002/advs.202304171
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Site-activatable targeting of macromolecular alendronate for accelerated fracture healing (2023)
  • Author(s): M. Matsui, Y. Kaihara, Y. Honda, N. Nishiyama, Y. Miura
  • Journal Title: Science and Technology of Advanced Materials Volume: 24 Issue: 1 Pages: 2286218-2286218
  • DOI: 10.1080/14686996.2023.2286218
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] pH-responsive polyzwitterion covered nanocarriers for DNA delivery (2023)
  • Author(s): X. Shen, A. Dirisala, M. Toyoda, Y. Xiao, H. Guo, Y. Honda, T. Nomoto, H. Takemoto, Y. Miura, N. Nishiyama
  • Journal Title: Journal of Controlled Release Volume: 360 Pages: 928-939
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.07.038
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Thermo-Responsive Polymer-siRNA Conjugates Enabling Artificial Control of Gene Silencing around Body Temperature (2023)
  • Author(s): Y. Honda, S. Onodera, H. Takemoto, N. F. C. Harun, T. Nomoto, M. Matsui, K. Tomoda, Y. Sun, Y. Miura, N. Nishiyama
  • Journal Title: Pharmaceutical Research Volume: 40 Issue: 1 Pages: 157-165
  • DOI: 10.1007/s11095-022-03414-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancerous pH‐responsive polycarboxybetaine‐coated lipid nanoparticle for smart delivery of siRNA against subcutaneous tumor model in mice (2022)
  • Author(s): Y. Sung, H. Guo, A. Ghasemizadeh, X. Shen, W. Chintrakulchai, M. Kobayashi, M. Toyoda, K. Ogi, J. Michinishi, T. Ohtake, M. Matsui, Y. Honda, T. Nomoto, H. Takemoto, Y. Miura, N. Nishiyama
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 12 Pages: 4339-4349
  • DOI: 10.1111/cas.15554
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Changeable net charge on nanoparticles facilitates intratumor accumulation and penetration (2022)
  • Author(s): 3.A. Awaad, H. Takemoto, M. Iizuka, K. Ogi, Y. Mochida, AH Ranneh, M. Toyoda, M. Matsui, T. Nomoto, Y. Honda, K. Hayashi, K. Tomoda, T. Ohtake, Y. Miura, N. Nishiyama
  • Journal Title: J. Control Release. Volume: 1;346 Pages: 392-404
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.04.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequentially self-assembled nanoreactor comprising tannic acid and phenylboronic acid-conjugated polymers inducing tumor-selective enzymatic activity (2021)
  • Author(s): Y. Honda, T. Nomoto, M. Matsui, H. Takemoto, Y. Miura, N. Nishiyama
  • Journal Title: ACS Appl. Mater. Inter. Volume: 13(46) Issue: 46 Pages: 54850-54859
  • DOI: 10.1021/acsami.1c20188
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polymeric iron chelators enhancing pro-oxidant antitumor efficacy of vitamin C by inhibiting the extracellular fenton reaction (2021)
  • Author(s): H. Guo, T. Nomoto, S. E. Muttaqien, X. Sun, K. Komoto, M. Matsui, Y. Miura, N. Nishiyama
  • Journal Title: Mol Pharm. Volume: 18(12) Issue: 12 Pages: 4475-4485
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00673
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systemically applicable glutamine-functionalized polymer exerting multivalent interaction with tumors overexpressing ASCT2 (2021)
  • Author(s): Y. Honda, T. Nomoto, H. Takemoto, M. Matsui, K. Taniwaki, H. Guo, Y. Miura, N. Nishiyama
  • Journal Title: ACS Applied Bio Materials Volume: 4(10) Issue: 10 Pages: 7402-7407
  • DOI: 10.1021/acsabm.1c00771
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 薬剤徐放型ガンマ線架橋ゲルの開発と人工血管への応用 (2023)
  • Author(s): 上野真夕, 大野哲史, 石田翔大,本田雄士,遠藤貴士, 高山利夫,大山智子, 田口光正, 西山伸宏, 三浦裕
  • Organizer: 第45回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] タンニン酸とフェニルボロン酸導入高分子から形成されるオボアルブミン内包三元系複合体の構築とがんワクチンアジュバントとしての応用 (2023)
  • Author(s): Anudari Batbayar, 大橋遼太郎, 本田雄士, 野本貴大, 三浦裕, 西山伸宏
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] アデノ随伴ウイルス (AAV)の腫瘍選択性を向上させる環状ペプチドリガンド導入三元系複合体の開発 (2023)
  • Author(s): 松平望、本田雄士、長尾周平、喜納宏明、野本貴大、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] 腫瘍標的機能を備えた環状ペプチド搭載アデノ随伴ウイルス(AAV)三元系複合体の開発 (2023)
  • Author(s): 松平望、本田雄士、長尾周平、喜納宏明、野本貴大、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第39回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] ポリベタイン修飾脂質ナノ粒子を用いたpH変化をトリガーとする腫瘍選択的siRNA送達システムの開発 (2023)
  • Author(s): 小林基晃、Ghasemizadeh Aria、豊田真広、Chintrakulchai Wanphiwat、Sung Yijung、Shen xin、本田雄士、野本貴大、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第39回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] タンニン酸とフェニルボロン酸導入高分子から形成されるオボアルブミン内包三元系複合体の構築とがんワクチンアジュバントとしての応用 (2023)
  • Author(s): Anudari Batbayar、大橋遼太郎、本田雄士、野本貴大、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第39回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] フェニルボロン酸導入高分子とポリフェノール分子を基盤としたアデノ随伴ウイルス(AAV)送達システムによる脳選択的な遺伝子発現 (2023)
  • Author(s): 本田雄士、長尾周平、松平望、喜納宏昭、野本貴大、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 腫瘍におけるアデノ随伴ウイルス(AAV) の遺伝子発現選択性を向上させる環状ペプチド搭載三元系複合体の開発 (2023)
  • Author(s): 松平望、本田雄士、長尾周平、喜納宏昭、野本貴大、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 集束超音波と高分子複合体を組み合わせた脳選択的AAV送達システムの構築 (2022)
  • Author(s): 本田雄士、長尾周平、喜納宏昭、松平 望、Liu Xueying、野本貴大、Dirisala Anjaneyulu、三浦裕、片岡一則、西山伸宏
  • Organizer: 第４４回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] Developing of Ovalbumin-Loaded Ternary Complexes Utilizing Tannic Acid and Phenylboronic Acid Conjugated Polymers for Cancer Immunotherapy (2022)
  • Author(s): Anudari Batbayar、大橋遼太郎、本田雄士、野本貴大、三浦裕、西山伸宏、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第４４回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 腫瘍細胞標的機能を備えた全身投与型アデノ随伴ウイルス(AAV)三元系複合体の開発 (2022)
  • Author(s): 松平望、本田雄士、長尾周平、喜納宏昭、松平 望、野本貴大、Liu Xueying、Dirisala Anjaneyulu、三浦裕、片岡一則、西山伸宏
  • Organizer: 第４４回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 量子ビーム架橋ゼラチンハイドロゲルの人工血管被覆材への応用 (2022)
  • Author(s): 上野真夕、大野 哲史、石田 翔大、本田 雄士、松井 誠、野本 貴大、杉山 仁志、永井 一清、遠藤 貴士、高山 利夫、大山 智子、田口 光正、西山 伸宏、三浦 裕
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] Design and Synthesis of Sub-10 nm Polymer-Drug conjugates for Drug Delivery Applications (2022)
  • Author(s): Gao Shan, Ohno Satoshi, Ogata Keisuke, Ishida Shota, Nishiyama Nobuhiro, Miura Yutaka
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] pH-changeable polyzwitterion-introduced nanosystem for plasmid DNA delivery (2022)
  • Author(s): Xin Shen, Dirisala Anjaneyulu, Toyoda, Masahiro, Yuto Honda, Takahiro Nomoto, Hiroyasu Takemoto, Yutaka Miura, and Nobuhiro Nishiyama
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] Screening and structural analysis of boronic acid-conjugated polymers capable of stable ester formation with polyphenol structural molecules in in vivo. (2022)
  • Author(s): Yuto Honda, Ko-ichi Usukura, Takahiro Nomoto, Yutaka Miura, Nobuhiro Nishiyama
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] Application of radiation-crosslinked gel for vascular-graft coating material (2022)
  • Author(s): 上野真夕、大野哲史、石田翔大、宮崎大輔、本田雄士、松井誠、野本貴大、遠藤貴士、高山利夫、杉山仁志、永井一清、大山智子、田口光正、西山伸宏、三浦裕
  • Organizer: RadTech Asia 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 量子ビーム照射によって架橋したゼラチンハイドロゲルの合成とタンパク質薬剤の徐放 (2022)
  • Author(s): 上野真夕、大野哲史、石田翔大、松井誠、杉山仁志、永井一清、大山智子、田口光正、西山伸宏、三浦裕
  • Organizer: 第38回DDS学会学術集会
• [Presentation] プラスミドDNAデリバリーを指向したpH変換型ポリ双性イオン導入ナノシステムの開発 (2022)
  • Author(s): Xin Shen, Dirisala Anjaneyulu, Yuto Honda, Takahiro Nomoto, Hiroyasu Takemoto, Yutaka Miura, and Nobuhiro Nishiyama
  • Organizer: 第38回DDS学会学術集会
• [Presentation] ガンマ線架橋ゼラチンハイドロゲルの薬剤徐放型人工血管としての開発 (2022)
  • Author(s): 上野真夕、大野 哲史、石田 翔大、宮崎 大輔、本田 雄士、松井 誠、野本 貴大、遠藤 貴士、高山 利夫、大山 智子、田口 光正、西山 伸宏、三浦 裕
  • Organizer: 第70回高分子学会年次大会
• [Presentation] Poly(vinyl alcohol)と D-4-boronophenylalanine から構成される 薬物送達システムによるホウ素中性子捕捉療法の検討 (2021)
  • Author(s): 小成田翔、野本貴大、金盛開人、鈴木実、松井誠、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第70回高分子学会年次大会(オンライン開催)
• [Presentation] タンニン酸とフェニルボロン酸導入高分子の自己会合によって形成されたナノリアクターの酵素プロドラッグ療法への応用 (2021)
  • Author(s): 本田雄士、野本貴大、松井誠、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第31回バイオ・高分子シンポジウム（オンライン開催）
• [Presentation] 高分子鉄キレート剤を用いた腫瘍内鉄イオン制御とそのアスコルビン酸の抗腫瘍効果への影響に関する検討 (2021)
  • Author(s): Guo Haochen、野本貴大、松井誠、河本花奈、Muttaqien Sjaikhurrizal El、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会(幕張メッセ国際会議場/オンライン)
• [Presentation] タンニン酸とフェニルボロン酸修飾高分子からなるCRISPR/Casタンパク質デリバリーシステムの開発 (2021)
  • Author(s): 松尾拓海、本田雄士、野本貴大、松井誠、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会(オンライン開催)
• [Presentation] タンニン酸とフェニルボロン酸導入高分子で構成されるオボアルブミン封入三元系複合体の構築とがん免疫療法への応用 (2021)
  • Author(s): 大橋遼太郎、本田雄士、松井誠、野本貴大、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会(幕張メッセ国際会議場/オンライン)
• [Presentation] アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの中和抗体および副作用を克服するAAV/タンニン酸/ボロン酸導入高分子三元系複合体の構築 (2021)
  • Author(s): 長尾周平、本田雄士、喜納宏昭、野本貴大、Liu Xueying、Dirisala Anjaneyulu、松井誠、三浦裕、片岡一則、西山伸宏
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会(幕張メッセ国際会議場/オンライン開催)
• [Presentation] タンニン酸とフェニルボロン酸導入高分子から成る自己会合型ナノリアクターの構築および酵素プロドラッグ療法への応用 (2021)
  • Author(s): 本田雄士、野本貴大、松井誠、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会(幕張メッセ国際会議場/オンライン)
• [Presentation] ボロン酸エステルを介したスタチン内包高分子型ミセルの構築および薬理効果 (2021)
  • Author(s): 本田雄士、福原菜摘, 浮田菜央, 松井誠, 大野哲史, 野本貴大, 西山伸宏, 保科克行, 三浦裕
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会(幕張メッセ国際会議場/オンライン開催)
• [Presentation] Poly(vinyl alcohol)によるD-4-boronophenylalanineの治療効果向上 (2021)
  • Author(s): 小成田翔、野本貴大、金盛開人、鈴木実、松井誠、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第17回日本中性子捕捉療法学会学術大会(KKRホテル熱海/オンライン開催)
• [Presentation] Construction of sequential self-assembled protein ternary complex utilizing boronic acid conjugated-polymer and tannic acid for protein delivery (2021)
  • Author(s): Yuto Honda、Takahiro Nomoto, Makoto Matsui, Yutaka Miura, Nobuhiro Nishiyama
  • Organizer: ACS Fall 2021 (オンライン開催)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 官能基が異なるボロン酸導入高分子とタンニン酸で構成されたタンパク質三元系複合体の安定性評価 (2021)
  • Author(s): 臼倉幸一、本田雄士、野本貴大、松井誠、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第70回高分子討論会（オンライン開催）
• [Presentation] タンニン酸とフェニルボロン酸導入高分子で構築された自己会合型Cas9 RNP送達システムの開発 (2021)
  • Author(s): 松尾拓海、本田雄士、野本貴大、松井誠、三浦裕、西山伸宏
  • Organizer: 第70回高分子討論会（オンライン開催）
• [Presentation] 高分子鉄キレート剤を利用した腫瘍免疫逃避環境の克服 (2021)
  • Author(s): Guo Haochen、野本貴大、松井誠、 Voon Yan Ming、 ソン イーロン、 三浦裕、 西山伸宏
  • Organizer: 第70回高分子討論会(オンライン開催)
• [Presentation] 効率的なタンパク質送達を指向したタンニン酸とフェ ニルボロン酸導入高分子で構成されたタンパク質内包三元系 複合体の構築 (2021)
  • Author(s): 本田雄士、野本 貴大、松井 誠、三浦 裕、西山 伸宏
  • Organizer: 第70回高分子討論会(オンライン開催)
• [Remarks] 東京工業大学 西山・三浦研HP
  • URL: http://www.bmw.res.titech.ac.jp/index.html
• [Remarks] 東京工業大学 西山・三浦研HP
  • URL: http://www.bmw.res.titech.ac.jp/?msclkid=6cb30b23d06911ec9b35a812e4a35649
• [Patent(Industrial Property Rights)] 単一高分子からなる自己凝集型ミセル (2023)
  • Inventor(s): 三浦 裕、西山 伸宏、ガオ シャン、他6名
  • Industrial Property Rights Holder: 三浦 裕、西山 伸宏、ガオ シャン、他6名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-124868
  • Filing Date: 2023