新型コロナウイルス感染症治療薬を目指した新規フラーレン誘導体の創製
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21K18881
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 28:Nano/micro science and related fields
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
大江 知之 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (30624283)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | フラーレン / SARS-CoV-2 / COVID-19 |
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| Outline of Research at the Start |
パンデミックとなったCOVID-19は社会、政治、経済に大きな影響を及ぼしている。現在、様々な研究機関がワクチン開発の他、治療薬開発に取り組んでいるが、コロナウイルスは変異を起こしやすいため、将来的に薬剤耐性を示す可能性も高い。申請者らの計算化学的手法により、ある種のフラーレン（C60）誘導体はSARS-CoV-2のメインプロテアーゼ（Mpro)に結合し、その機能を阻害することが予想されている。本研究では、Mproを阻害するC60誘導体を見出し、新規COVID-19治療薬の創製を目指す。C60はユニークな骨格であるために、既存薬とは交叉耐性を起こしにくく画期的な薬剤になる可能性を秘めている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の感染により引き起こされる新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の治療薬を目指し、世界中で様々な研究が行われている。その創薬標的は様々あるが、中でもメインプロテアーゼは最も期待されるターゲットである。一方、フラーレンは、Kroto らにより発見されたサッカーボール型の C60 に代表される第 3 の炭素同素体である。その球状の縮合芳香環構造に由来した物理化学的性質は非常にユニークであり、様々な分野で応用研究が行われている。創薬化学の観点からも興味深い唯一無二の骨格であり、これを母核とした画期的な医薬品の創製を目指した研究も行われている。
申請者らは、前年度までに、様々なC60誘導体のSARS-CoV-2メインプロテアーゼに対する阻害効果を、自身で構築した評価系を用いてスクリーニングした結果、ビスマロン酸型C60誘導体をはじめとする多くの誘導体が市販の阻害剤と比べて強力な阻害活性を有することが明らかにした。
本年度は、活性のある誘導体の中でも比較的構造展開しやすいピロリジン型誘導体を基盤に、複数の新規誘導体をデザイン・合成した。また、C60 の 5 員環と 6 員環の接合部（[5,6]-結合）の炭素-炭素結合が開裂し窒素で架橋され、C60の本来の電子共役系を維持しているアザフレロイドに分類される化合物も新たに合成した。その結果、前者の誘導体では活性が劇的に減弱した一方で、アザフレロイド は比較的強い阻害作用を示した。アザフレロイドの生物活性の報告はこれまでほとんどないため、本結果は重要な知見と言える。以上のように、様々な C60 誘導体が SARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害作用を示し、その強さは誘導体に結合している置換基によりかなり異なることが明らかになった。これらの成果をまとめ投稿論文で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度は、SARS-CoV-2メインプロテアーゼに対する阻害アッセイ系の構築をした上で、当研究室ですでに合成されていたC60誘導体を用いてスクリーニング的に評価したところ、様々なフラーレン誘導体がメインプロテアーゼを阻害することが明らかになり、その中でもビスマロン酸型誘導体が強力な阻害能を有することを見出した。本年度は、それをもとに、新規誘導体の合成に着手し構造活性相関を進めたことに加え、これまでの誘導体とはタイプが異なるアザフレロイドのシリーズで活性が強いものを発見したことは特筆すべきことである。以上の成果は投稿論文にまとめられ、すでに受理されている。このように、2年目は1年目に得られた成果をもとに研究を大きく展開しており、順調に進捗していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者らが行っている不斉触媒を用いた置換基導入法あるいは光学分割などを用い立体異性による活性の影響を精査する。また、現在までに最も活性が強いビスマロン酸型誘導体については、その位置異性体も分離し評価することでより強い単一の化合物を見出す。
候補化合物について、次のステージとして、水溶性、膜透過性（人工膜、経細胞輸送）、代謝安定性（肝ミクロソームや肝細胞）、細胞毒性（肝細胞）などを評価する。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
