CAGリピート結合分子の経鼻投与後における脳内動態解明及びリピート短縮効果の検証
| Project/Area Number |
21K19049
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
柴田 知範 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (80711960)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 経鼻投与 / CAGリピート / ハンチントン病 / 全脳イメージング / CAGリピート結合分子 / 組織透明化 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、ハンチントン病の原因となるCAGリピートを短縮する低分子(NA)を標的部位である脳線条体へと送達する方法を探索するとともに投与後のNAの脳内動態を明らかにする。脳内へのNAの送達は、血液脳関門(BBB)により血中から脳内への移行が制限されているため、BBBを介さずに鼻腔から薬剤を脳内へと送達可能な経鼻投与による送達を検証する。経鼻投与後のNAの脳内分布を明らかにし、NAの脳内動態とリピート短縮誘導効率の関係を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ハンチントン病は、CAGリピートの異常伸長により脳線条体の神経細胞が欠落する難治性疾患である。CAGリピート結合低分子であるNAをハンチントン病モデルマ ウスの脳線条体へ直接投与することによりCAGリピートが短縮することを見出している。NAの投与は、血液脳関門により血中からの脳内移行が制限されているため、外科手術を伴う侵襲的な直接投与に限られており、NA投与後のハンチントン病モデルマウスの表現型解析を困難にしている。本研究では、血液脳関門を介さず脳内送達可能で非侵襲的な経鼻投与に着目した。組織透明化3次元イメージングにより経鼻投与後のNAの脳内動態を解明すると同時にリピート短縮効果やハンチントン病モデルマウスの表現型への影響を明らかにする。 経鼻投与は、脳内への薬物送達が期待されているがその送達機構は、不明な点が多い。組織透明化3次元イメージングによる経鼻投与後の薬物動態解析により、経鼻投与経路の解明に貢献できるとともに、脳内動態と治療効果の相関を検証することで、薬物の脳内送達や脳内動態解析がボトルネックとなっている中枢神経疾患の治療法開発に資する新たな知見を提供できる。2022年度の研究では、Alexa594で標識したNA(NA-Alexa594)を経鼻投与投与し、投与されたNA-Alexa594の脳内動態の経時変化を組織透明化技術とライトシート型蛍光顕微鏡を用いた全脳イメージングにより観察した。その結果、A-Alexa594が複数の経路で脳内に送達されていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
経鼻投与されたNA-Alexa594の脳内動態の経時変化を組織透明化技術とライトシート型蛍光顕微鏡を用いた全脳イメージングにより追跡できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
経鼻投与後のNA-Alexa594の脳内分布が全脳イメージングにより明らかになったが、NA-Alexa594の局在の詳細についてはまだ不明であるため、脳切片の免疫染色などを行い、明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
