鉄によるエピゲノム制御 -母体の鉄量変動は胎仔のエピゲノムを変えるのか？-
| Project/Area Number |
21K19221
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
立花 誠 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (80303915)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | エピゲノム / 鉄 / 脱メチル化 |
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| Outline of Research at the Start |
Deferoxamine (Dfo) は、鉄過剰症の治療薬として用いられている鉄キレート剤である。これまで私たちは、Dfoを含む培地でマウスES細胞を24時間培養すると、ヒストンH3の9番目のリシン（H3K9）をはじめとするヒストンH3のメチル化レベルが大幅に亢進すること、さらにDNAのメチル化レベルも有意に亢進することを見出した。本知見に基づき、妊娠期のマウスにDfoを投与し、一過的に鉄が欠乏した状態にした際に、胎仔のゲノムインプリンティングの消去と性決定が正しくおこなわれるのかについて明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄は酸素の運搬に必須の役割を果たしているのみならず、酸化還元反応を触媒する一連の酵素群に必須の金属である。鉄分の不足は鉄欠乏性貧血を招く。まだ逆に、輸血等による鉄の過剰摂取は鉄過剰症の原因となる。DNA/ヒストンの化学修飾によるエピジェネティック制御は、発生や分化の様々な局面で重要な役割を果たす。なかでもDNA/ヒストンのメチル化・脱メチル化は、ゲノムインプリンティングの確立と消去に必須の役割を担っている。加えて私たちは、マウス胎仔の性決定にヒストンの脱メチル化やDNAの脱メチル化によるエピジェネティック制御が重要であることを明らかにしてきた。
DNAやヒストンの脱メチル化を触媒する酵素反応（酸化反応）には、二価鉄（Fe2+）が必須である。私たちはごく最近、培養細胞では、DNAとヒストンのメチル化が培地中の鉄量に依存して変動することを見出した。この現象は、DNAの脱メチル化に関わるTetファミリー分子、およびヒストン脱メチル化酵素であるJmjCドメインファミリー分子の活性が、培地に含まれる鉄量によって律速されることを意味する。さらにこの実験結果は、生体内においても、鉄の不足や過剰な状態は細胞のエピゲノムを変えうることも容易に連想させた。胎仔（児）期におきる性決定やゲノムインプリントの消去には、上記のエピゲノム酵素群が深く関与する。このような知見に基づき、妊娠期の母体の鉄の代謝変動が胎仔エピゲノムに及ぼす影響を、マウスモデルで検証した。本研究では、妊娠期に鉄キレート剤を投与した母親に由来する産仔から生殖細胞を単離し、エピゲノム結解析を行った。その結果、本来精子で脱メチル化されているべき遺伝子座に、DNAメチル化が一部残存していることが明らかになった。
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Report
(3 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] Dynamic erectile responses of a novel penile organ model utilizing TPEM.2021
Author(s)
Hashimoto D, Hirashima T, Yamamura H, Kataoka T, Fujimoto K, Hyuga T, Yoshiki A, Kimura K, Kuroki S, Tachibana M, Suzuki K, Yamamoto N, Morioka S, Sasaki T, Yamada G.
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Journal Title
Biol Reprod.
Volume: in press
Issue: 4
Pages: 875-886
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells2021
Author(s)
Yoshino Takashi、Suzuki Takahiro、Nagamatsu Go、Yabukami Haruka、Ikegaya Mika、Kishima Mami、Kita Haruka、Imamura Takuya、Nakashima Kinichi、Nishinakamura Ryuichi、Tachibana Makoto、Inoue Miki、Shima Yuichi、Morohashi Ken-ichirou、Hayashi Katsuhiko
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Journal Title
Science
Volume: 373
Issue: 6552
Pages: 282-289
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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