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Missing link from chronic Inflammation to dementia onset/exacerbation: New mechanism and drug target in cerebral small vessel disease

Research Project

Project/Area Number 21K19334
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

Shirakawa Hisashi  京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50402798)

Project Period (FY) 2021-07-09 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
KeywordsCNS炎症 / アストロサイト / 炎症性サイトカイン / Oraiチャネル / TRPチャネル / 血管病変 / 脂質メディエーター / ケモカイン / 中枢神経疾患 / 血液脳関門 / グリア細胞 / 中枢神経系疾患 / 脳血管疾患 / PGE2 / ミクログリア / 認知症 / 脳毛細血管 / 血管内皮細胞 / ペリサイト
Outline of Research at the Start

超高齢社会の最優先課題とも言える認知症の克服。本研究ではこの神経変性疾患に関して、血液脳関門を構成する脳毛細血管の構成細胞に着目する。近年、末梢炎症/免疫異常が何らかの形で脳実質に影響を及ぼした結果、認知症が発症/増悪する可能性が示されているが、その詳細はミッシングリンクのままである。そこで血液脳関門を構成する細胞群に着目し、その功罪両面について病態における詳細を精査する。その過程においては、遺伝子改変マウスを用いて該当細胞の特異的除去や活性化/抑制を行い、末梢炎症が関与するマウス認知機能障害モデルにおいて新たな発症/増悪機序を提唱したい。

Outline of Final Research Achievements

Emerging evidence clearly suggests that vascular dysregulation is more important in the pathogenesis of dementia. Since astrocytes can respond to various stimuli in the central nervous system and contribute to the exacerbation/suppression of pathological conditions, we focused mainly on astrocytes among the cell groups that constitute the blood-brain barrier. In this study, we found that Orai2, a member of the store-operated calcium channel (SOCC) family, is involved in the production of PGE2, a known inflammation-related substance, in the response of astrocytes to simultaneous stimulation with TNFα and IL1α, which are known to induce astrocytes to inflammatory phenotypes. In summary, Orai2 is upregulated in TNFα/IL1α stimulated astrocytes and reduces PGE2 production to some extent, thereby modulating CNS inflammation. Our findings may help to understand how astrocytes are associated with inflammatory responses and to identify new targets that modulate astrocytic reactivity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

認知症の克服は、超高齢社会における最優先課題とも言える。近年、末梢の慢性炎症や免疫異常が何らかの形で中枢神経系(CNS)へ広がり、さらに過剰なCNS炎症を経て、難治性神経疾患である認知症の発症/増悪に至っていることが示唆されるようになってきたが、その詳細については不明な点が多い。最近、認知症における血管病変が注目されつつあることから、本研究では血液脳関門を構成する細胞群、特にアストロサイトに着目し研究を進めた。その結果、脳内で最も豊富に存在するグリア細胞であるアストロサイトにおける機能分子について、複数見出すことが出来たため、これらを将来的な創薬標的として期待したい。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The astrocytic TRPA1 channel mediates an intrinsic protective response to vascular cognitive impairment via LIF production2023

    • Author(s)
      Kakae Masashi、Nakajima Hiroki、Tobori Shota、Kawashita Ayaka、Miyanohara Jun、Morishima Misa、Nagayasu Kazuki、Nakagawa Takayuki、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi、Mori Yasuo、Kaneko Shuji、Shirakawa Hisashi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Issue: 29 Pages: 29-29

    • DOI

      10.1126/sciadv.adh0102

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Orai2 channel regulates prostaglandin E2 production in TNFα/IL1α‐stimulated astrocytes2022

    • Author(s)
      Nakajima Hiroki、Fujita Sayaka、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Oh‐hora Masatsugu、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
    • Journal Title

      Glia

      Volume: 70 Issue: 9 Pages: 1666-1680

    • DOI

      10.1002/glia.24188

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] アストロサイトのTRPA1チャネルを介した血管性認知障害に対する内因性保護機能2023

    • Author(s)
      抱将史、中島弘貴、戸堀翔太、川下綾香、永安一樹、白川久志、金子周司
    • Organizer
      日本薬学会 143年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] The role of Orai2 channel in pro-inflammatory astrocytes2023

    • Author(s)
      Hiroki Nakajima, Sayaka Fujita, Masashi Kakae, Kazuki Nagayasu, Masatsugu Oh-hora, Hisashi Shirakawa, and Shuji Kaneko
    • Organizer
      "THE 50TH NAITO CONFERENCE Glia World; Glial Cells Governing Brain Functions"
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The intrinsic protective mechanism of the astrocyte via LIF production through TRPA1 stimulation against vascular cognitive impairment2023

    • Author(s)
      Masashi Kakae, Hisashi Shirakawa
    • Organizer
      "THE 50TH NAITO CONFERENCE Glia World; Glial Cells Governing Brain Functions"
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Opposing roles of glial TRP channels in vascular cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion2023

    • Author(s)
      Hisashi Shirakawa
    • Organizer
      第100回日本生理学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Orai2チャネルは炎症性刺激を受けたアストロサイトにおけるプロスタグランジンE2産生を制御する2022

    • Author(s)
      中島弘貴、藤田沙也香、抱将史、永安一樹、大洞将嗣、白川久志、金子周司
    • Organizer
      TRP研究会2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 炎症性刺激を受けたアストロサイトにおけるOrai2チャネルの機能解明2022

    • Author(s)
      中島弘貴、藤田沙也香、抱将史、永安一樹、大洞将嗣、白川久志、金子周司
    • Organizer
      第141回日本薬理学会近畿部会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 認知症に対する新たな生体防御機構の発見

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2023-07-24

    • Related Report
      2023 Annual Research Report

URL: 

Published: 2021-07-13   Modified: 2025-01-30  

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