Role of omega-3 fatty acid metabolism in cancer stem cells
| Project/Area Number |
21K19353
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 48:Biomedical structure and function and related fields
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
仲 一仁 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (70372688)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | オメガ3脂肪酸 / DHA代謝 / CML幹細胞 / Gタンパク質共役受容体 / mTORC1経路 / がん幹細胞 / V-ATPase / ピノサイトーシス |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では，生体内での慢性骨髄性白血病 (CML) 幹細胞の維持におけるオメガ3脂肪酸代謝の意義の解明を目的とした研究を行う．まず，CMLマウスモデルにドコサヘキサエン酸 (DHA)を投与し，CML幹細胞におけるDHAの代謝経路と自己複製能の解析を行う．また，Gタンパク質共役受容体Gpr82やLpar4/Gpr16のノックアウトマウスを用いて，CML幹細胞におけるDHAの代謝産物や下流のリピッドメディエータのシグナル伝達機構を解明する．さらに，V-ATPaseのノックアウトマウスを用いて，DHA代謝産物の液胞吸収を担うマクロピノサイトーシスの役割を明らかにする．
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性骨髄性白血病(CML)幹細胞の未分化性維持に関わるドコサヘキサエン酸 (DHA)代謝の下流の標的遺伝子を探索するため，RNAシークエンスにより正常造血幹細胞とCML幹細胞との間での遺伝子発現の比較解析を行った．その結果，標的候補遺伝子としてGpr82を見出した．そこで，Gpr82のノックアウト(KO)マウスより造血幹細胞を純化してCMLのマウスモデルを構築し，生体内でのCML幹細胞の維持におけるGpr82の役割を解析した．その結果，Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞を移植したマウスは，野生型マウス由来のCML幹細胞を移植したマウスと比較して，生存期間が短縮し，細胞数も減少していることが明らかとなった．従って，Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞は未分化性の維持能力が低下しており，白血病発症能が亢進していることが示唆された．
さらに，CML幹細胞の未分化性維持機構におけるGpr82の役割を明らかにするため，未分化性維持に関わるmTORC1経路の活性を検討した．野生型・Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞に対して，mTORC1の下流の標的分子であるpS6リボソームタンパク質のリン酸化状態を解析した．その結果，野生型CML幹細胞と比較して，Gpr82 KO CML幹細胞ではpS6のリン酸化状態が亢進していることが明らかとなった．従って，Gpr82はCML幹細胞の細胞周期の休眠状態を制御することで，CML幹細胞の未分化性を維持していることが判明した．すなわち，DHAはリゾホスファチジン酸 (LPA)などのセカンドメッセンジャーの産生を亢進させ，下流のGタンパク質共役受容体Gpr82を介して，mTORC1経路の不活化によりCML幹細胞の未分化性維持に関わることが示唆された．
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Report
(3 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Generation of Philadelphia chromosome in human leukemia by DNA breaks on the BCR and ABL1 genes using CRISPR/Cas9 system.2023
Author(s)
Tamai M, Fujisawa S, Nguyen Thao TT, Komatsu C, Kagami K, Kamimoto K, Omachi K, Kasai S, Harama D, Watanabe A, Akahane K, Goi K, Naka K, Kaname T, Teshima T, and Inukai T
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Journal Title
Cancer Gene Therapy
Volume: 30
Issue: 1
Pages: 38-50
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Statins Enhance the Molecular Response in Chronic Myeloid Leukemia when Combined with Tyrosine Kinase Inhibitors2021
Author(s)
Jang H-J*, Woo YM*, Naka K*(*contributed equally ), Park J-H, Han H-J, Kim H-J, Kim S-H, Ahn JS, KimTH, Kimura S, Zarabi S, Lipton JH, Minden MD, Jung CW, Kim H-J, Kim J-W, Kim DDH.
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Journal Title
Cancers
Volume: 13
Issue: 21
Pages: 5543-5543
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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