| Project/Area Number |
21K19391
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
秋山 泰身 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50327665)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 食物アレルギー / 小腸 / 樹状細胞 / 免疫寛容 / 自己免疫 / 胸腺 / 腸管 / アレルギー / 細胞移動 |
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| Outline of Research at the Start |
通常、食物や常在細菌などの無害な抗原に対し、免疫系は応答しない（免疫寛容）。この機構が破綻すると、食物アレルギーや炎症性疾患の原因になると考えられており、その治療法や予防法の開発は急務の課題である。本研究は、無害な外来抗原を取り込んだ樹状細胞がリンパ組織胸腺に移動して免疫寛容に機能すること、さらにその破綻は炎症性疾患の原因になり得るとの概念創出に挑む。本課題の成果に基づき、胸腺移動性の樹状細胞を利用して、任意の抗原に対する免疫寛容を誘導することが可能となり、アレルギーなどの疾患を抑制する、新たな治療法の開発が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、様々な組織に局在する樹状細胞（cDC2）は、各局在組織で恒常的に自己抗原や無害な外来抗原を貪食し、胸腺へ移動することで、無害な抗原に対する免疫寛容を誘導すると仮説検証を目的としている。昨年度までは光変換可能な蛍光タンパク質（カエデタンパク質）として、全身でカエデタンパク質を発現するマウスを用いて小腸にUV照射後、胸腺内の樹状細胞が光変換された蛍光タンパク質を発現しているのか検討を行ってきたが、その検出が困難であり、結論することができなかった。その検出が困難な理由の一つが、胸腺に多数存在する未熟T細胞など別の細胞で発現する光変換前のカエデタンパク質の蛍光が、光変換後の蛍光にリークするため、比較的、数の少ない樹状細胞の蛍光検出を妨げるためであると考えた。そこで、他の胸腺内細胞に由来するカエデ蛍光を減らすために、樹状細胞特異的にカエデタンパク質を発現するマウスを用いて、小腸にUV照射する実験を行った。その結果、効率は低いものの、光変換されたタンパク質を発現する樹状細胞を胸腺内で確認でき、さらに表面マーカーから樹状細胞のタイプはcDC2と判断した。また別実験として、小腸粘膜固有層より細胞を採取し、別のマウスに静脈注射し、移植されたマウスの胸腺を解析したところ、胸腺内で移入された樹状細胞が確認できた。この結果は、小腸粘膜固有層の樹状細胞は胸腺に移動する能力を持つことを示している。以上の結果から、小腸のcDC2は、恒常的な状態で胸腺に移動していること、それは粘膜固有層のcDC2である可能性が高いと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
光変換可能な蛍光タンパク質（カエデタンパク質）として、全身でカエデタンパク質を発現するマウスを用いて小腸にUV照射後、胸腺内の樹状細胞が光変換された蛍光タンパク質を発現しているのか検討を行ってきたが、その検出が困難であったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の問題点は解決した。今後は、これまでのscRNA-seqとscATAC-seqの結果、胸腺内のcDC2は多様性があることが判明しており、どのサブセットのcDC2が移動しているのか、検討する必要がある。UV照射をした後に胸腺に移動したcDC2を1細胞ごとに採取し、シングルセル遺伝子発現解析を行い、これまでのscRNA-seqデータと統合して解析、cDC2のサブセットを決定する予定である。また食物抗原に対して寛容が生じるのか検討を予定している。
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