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Role of Mutant p53 in Cancer Malignancy and Dormant Switch Mechanisms Targeting Refractory Breast Cancer

Research Project

Project/Area Number 21K19398
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

Tanaka Tomoaki  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)

Project Period (FY) 2021-07-09 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Keywords乳がん三次元培養 / 変異P53 / 休眠スイッチ
Outline of Research at the Start

変異p53のがんの悪性化機構に対し、3次元培養とSingle Cell解析を組み合わせることで、がん組織や3次元培養のHeterogeneityと悪性化の関わりを明らかにする。特に、増殖がん細胞から休眠細胞へのスイッチは未だ多くが不明であるが、申請者が発見した飢餓による休眠誘導法(薬剤と比べ自然で簡便に休眠を誘導)を用いて、がん悪性化や休眠のスイッチ機構の分子基盤を明らかにすることにより、難治性がんの克服への新たな治療法の開発をめざす。この研究で得られた成果は、新たな創薬標的を提供するだけでなく、これまでの学術体系を大きく変革させることが期待できる。

Outline of Final Research Achievements

To elucidate the underlying mechanisms of mutant p53 in malignant transformation, we investigated the relationship between heterogeneity and malignant transformation of cancer tissues by combining 3D culture system and single cell RNA-seq analysis. As one of the molecular basis for the switch mechanism of cancer malignant transformation and dormancy, we found that mutant p53 activates sterol regulatory element-binding protein 2, a key transcriptional factor in the mevalonate synthesis pathway, and its regulatory mechanism, SREBP cleavage- activated protein. Additionally, downstream, a group of molecules controlling the GGPP pathway and Rho-Rac-Cdc42-mediated polymerization of actin filaments played important roles.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

難治性がんの原因として、休眠状態での生き残りや幹細胞特性からの再増殖が、抗癌剤や放射線治療からのダメージを回避による治療抵抗性、再発・転移のメカニズムとして推定されている。本研究成果は、がん悪性化や休眠のスイッチ機構の分子基盤であり、これまでの学術体系を大きく変革・転換させる可能性が期待できる。特に、「乳がん細胞における特定の悪性形質クラスター」を標的とした新たな治療法の開発へと繋がり、難治性がんの克服が期待できる。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (90 results)

All 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (14 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 13 results) Presentation (71 results) (of which Invited: 7 results) Book (4 results)

  • [Int'l Joint Research] Yale University/Columbia University(米国)

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      第32回臨床内分泌代謝update
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      松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎, 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野 秀和, 山田 正三, 福原 紀章, 西岡 宏, 岩立 康男, 田中 知明
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      第32回臨床内分泌代謝update
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      藤本 真徳, 渡邉 涼香, 瀧 由樹, 五十嵐 活志, 類家 裕太郎, 内藤 久美子, 石渡 一樹, 熊谷 仁, 鈴木 佐和子, 小出 尚史, 田中 知明, 横手 幸太郎
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      第32回臨床内分泌代謝update
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      宮本 真吾, 橋本 直子, 田中 知明
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      第32回臨床内分泌代謝update
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  • [Presentation] miR-874はメバロン酸経路の抑制を介して乳がん細胞の増殖を抑制する2022

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      石 曉彦, 橋本 直子, 山形 一行, 横山 真隆, 田中 知明
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      第45回日本分子生物学会年会
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      第32回日本間脳下垂体腫瘍学会
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      藤井陽一, 樋口誠一郎, 佐藤悠佑, 白石友一, 坂本信一, 川合剛人, 牧島秀樹, 宮野悟, 久米春喜, 市川智彦, 田中知明, 小川誠司
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      第109回日本泌尿器科学会総会
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      佐藤啓太, 五十嵐活志, 瀧由樹, 類家裕太郎, 石渡一樹, 内藤久美子, 河野聡美, 石田晶子, 藤本真徳, 鈴木佐和子, 小出尚史, 田中知明, 横手幸太郎.グ
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      第25回日本心血管内分泌代謝学会
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  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤(ICI)による副腎不全(irAE)とステロイドの影響の鑑別に対する考察2021

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      黒田裕太, 瀧由樹, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 熊谷仁, 藤本真徳, 鈴木佐和子, 小出尚史, 小野啓, 田中知明, 横手幸太郎.
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      第25回日本心血管内分泌代謝学会
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  • [Presentation] 集学的治療により長期間Stable Diseaseを維持するstage IV副腎皮質癌の一例.2021

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      岡野公亮, 瀧由樹, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 藤本真徳, 鈴木佐和子, 小出尚史, 田中知明, 横手幸太郎
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      第25回日本心血管内分泌代謝学会
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  • [Presentation] Cushing症候群の臨床と研究の最新の話題.2021

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      田中知明
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      第25回日本心血管内分泌代謝学会
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  • [Presentation] ヒトES細胞におけるDNA損傷応答シグナルとlncRNA~p53誘導型lncRNA群の同定とその機能2021

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      山形一行, 田村 愛, 長濱博章, 藤本真徳, 中山哲俊, 横山真隆, 橋本直子, 村田和貴, 西村 基, 田中知明
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      第44回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 核とミトコンドリア研究」から視えてきた疾患病態の先端生化学 シングルセル解析による肝臓ILC2におけるGATA3複合体シグナルとその糖新生抑制機構2021

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      田中知明
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      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 神経変性疾患における赤血球α-synucleinの翻訳語修飾の解析2021

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      天谷亮介, 細井龍之介, 吉岡さくら, 河井貴行, 舘野冬樹, 額田均, 田中知明, 榊原隆次, 松本紋子
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      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] RhoAおよびWntシグナルを介したAKAP13の骨代謝調節機構2021

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      石田晶子, 中山哲俊, 永野秀和, 小出尚史, 龍野一郎, 田中知明, 横手幸太郎
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      第39回日本骨代謝学会学術集会
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  • [Presentation] クッシング症候群5例におけるオシロドロスタットの有用性の検討2021

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      橋本直子, 河野聡美, 河野貴史, 樋口誠一郎, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
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      第31回臨床内分泌代謝Update
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  • [Presentation] 褐色細胞腫5例の腫瘍と正常副腎髄質のsingle cell RNA-seq解析2021

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      第31回臨床内分泌代謝Update
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  • [Presentation] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態2021

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      第32回間脳・下垂体・副腎系研究会
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      中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 田中知明
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      第80回日本癌学会総会
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  • [Presentation] 最も有名ながん抑制遺伝子p53の新機能と臨床応用 腸管幹細胞再生因子と大腸がん2021

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      第80回日本癌学会総会
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      横山真隆, 中山哲俊, 赤嶺博行, 古木直人, 石 暁彦, Siti Zhahara, 村田和貴, 山形一行, 西村 基, 田中知明
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      藤本真徳, 山形一行, 村田和貴, 横山真隆, 横手幸太郎, 田中知明
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      山形一行, 田村 愛, 長濱博章, 藤本真徳, 中山哲俊, 横山真隆, 橋本直子, 村田和貴, 西村 基, 田中知明.
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      高 躍, 松田達磨, 村田和貴, 永野秀和, 橋本直子, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡 宏, 田中知明
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      藤本真徳, 横山真隆,村田和貴, 姚 躍, 横手幸太郎, 田中知明
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      藤本真徳, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 出口ハンナ, 鈴木佐和子, 小出尚史, 小野 啓, 田中知明, 横手幸太郎.
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      第94回日本内分泌学会学術総会
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  • [Book] 内分泌疾患診療ハンドブックVer.32023

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Published: 2021-07-13   Modified: 2024-01-30  

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