| Project/Area Number |
21K19404
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丹伊田 浩行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
大畑 樹也 浜松医科大学, 医学部, 助教 (80616459)
酒井 聡 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50566081)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | X染色体 / 相同組換え修復 / 乳がん / 相同組換え / がん / 女性腫瘍 / 予後診断 |
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| Outline of Research at the Start |
我々はメスのES細胞はオスに比べ相同組換え能が低いことを見出した。メス体細胞ではXistの発現によりXaXiだが、ES細胞やiPS細胞はXaXaで、ヒト乳がん細胞でもある程度の頻度でXaXaが見られている。女性においては発がん過程でリプログラミングにより両X染色体の活性化 (XaXa)が起こると相同組換え修復が抑制され、ゲノム変異が修復され難くなり、悪性度の亢進を来す可能性が高い。本研究ではX染色体性相同組換え抑制遺伝子(XHIG)を同定してその機能解析を行うことでX染色体性の相同組換え制御機構を明らかにし、新たな女性腫瘍進展の分子機構の解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In female somatic cells, one side of the X chromosome is inactivated (XaXi), but in ES cells and iPS cells it is XaXa. XaXa is also seen with some frequency in human breast cancer cells. We found that female ES cells have lower homologous recombination (HR) ability than males. However, the molecular mechanism of HR suppression by activation of both X chromosomes is unknown. In this study, we searched for the responsible gene by RNA-Seq analysis and found a candidate gene, BRCC3. It was found that knocking down BRCC3 with female ES (XaXa) restored HR, suggesting that BRCC3 is the gene whose expression is upregulated by activation of both X chromosomes and acts to suppress homologous recombination.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
我々は、両X染色体が活性化状態にあるメスのES細胞(XaXa)はオス(XY)に比べて相同組換え(HR) 修復能が低いことを見出した。我々はin silico解析よりXsit低発現のヒト乳がん(XaXaの可能性が高い)では予後不良であることに気がつき、 「女性腫瘍で両X染色体の活性化が起こるとHR修復が抑制され、DNA障害が修復され難くなり、悪性度の亢進を来す可能性がある」と仮説を立てた。本研究により両X染色体活性化に伴う相同組換えの低下の原因がBRCA1複合体抑制遺伝子のBRCC3の過剰発現であることが判明した。本研究により女性腫瘍進展の分子機構の理解と克服に貢献が期待できる。
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