Understanding the correlation between metabolism and cancer via working points of the cell size controlling gene that alters the roles on different tissues
| Project/Area Number |
21K19412
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
山本 一男 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (70255123)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三馬 聡 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (30437892)
宮田 康好 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (60380888)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 細胞サイズ / がん / 代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
細胞サイズ調節遺伝子Largenの発現が肝癌と腎癌において真逆の方向に働くことに着目し、肝臓および腎臓でLargenを過剰発現するトランスジェニックマウスを準備し、それらから摘出した両組織の代謝を解析する。また、研究分担者により発癌モデルマウスとヒト病理検体におけるLargenの発現と病態との相関解析も進める。このようにして、Largenの作用の違いから両組織の代謝回路の根源的な違いをあぶり出し、癌における代謝の役割の理解を深める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Largenは、細胞の「大きさ」の調節に関わる遺伝子として本研究代表者が同定したものであるが、これまでの研究により肝臓と腎臓におけるがんの発生とその伸展に関して見かけ上正反対の効果を示すことが分かっている。そこで、それぞれの組織におけるLargenの発現と代謝調節への関わりを解析し、肝がんと腎がんの性質を見極めることにより、その治療や予防に関する対処法を見いだせるのではないかと考えた。これまでに、マウスの肝臓から肝細胞を回収し、そのミトコンドリアの呼吸機能を精細に調べることができる細胞外フラックスアナライザーを用いた解析を行うための測定法を確立した。これを用いてLargenの発現を抑制した肝細胞における代謝を調べたところ、コントロールの野生型肝細胞に比べてミトコンドリアの活性が上昇する傾向があることが分かった。Largenの発現を抑制した肝細胞は野生型に比べて小さくなる傾向がある。一方で、Largenを過剰発現している肝細胞は通常よりも大きくなり、ミトコンドリアの量も増加している。このことから、Largenの存在がミトコンドリア機能を介して肝細胞の代謝制御に重要な役割を果たしていることが推察される。
以上の解析と並行して腎臓特異的にLargenを過剰発現するマウス系統を樹立した。その結果、このマウスでは近位尿細管のサイズが大きくなっていることが分かった。反対に腎臓特異的にLargenの発現を抑制すると致死となる傾向が見られた。このことは、近位尿細管の発生と生長の調節にLargenが重要な役割を果たしていることを示唆する。多くの腎がんが近位尿細管に由来することを考えると、その制御機構を解明することは非常に重要であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
組織から回収した初代肝細胞を用いての細胞外フラックスアナライザーによる測定は、試行錯誤を重ねて時間を要したが無事に軌道に乗せることができた。臓器特異的にLargenを過剰発現するマウスについては、先行する肝臓に続き腎臓についても鋭意進めていたが、腎臓内の特定領域の細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマスの導入に時間を要したため、予定よりも遅れることとなった。しかしながら現在では、両組織ともに過剰発現系に加えて発現抑制系のマウス系統も樹立するに至っており、今後の研究のさらなる発展に貢献するものと期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は主に腎臓特異的Largen過剰発現マウスの解析に注力する。ただし、Largenの過剰発現の効果が腎臓の近位尿細管に限られており、腎組織全体から当該器官のみを取り出して解析することは困難であるため、組織標本を主体とする代謝測定法を採用して解析に取り組む必要があると考えられる。このことは、新たな試行錯誤を要する可能性を孕んでいる一方、細胞死やDNA損傷を解析するための既存の方法との相性が良いため、複合的かつ統合的なデータの蓄積につながると考えられる。これらの解析手法を確立し、臓器特異的過剰発現マウスのみならず発現抑制マウスについても適用することにより、ここで得られた結果をさらに発展的に理解するために活かしていきたい。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
