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Challenging SASP control targeted on self-DNA.

Research Project

Project/Area Number 21K19419
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

Takahashi Akiko  公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化研究部, 部長 (60380052)

Project Period (FY) 2021-07-09 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords細胞老化 / SASP / ゲノムDNA断片 / cGAS / 加齢性疾患 / DNA断片 / 炎症 / 核酸センサー
Outline of Research at the Start

細胞老化は重要ながん抑制機構として働く一方で、加齢に伴い体内に蓄積した老化細胞が様々な炎症性蛋白を分泌するSASP(Senescence-associated secretory phenotype)をおこすことで、周囲の組織に発がんを誘発する副作用があることが明らかになってきた。研究者はこれまでにSASPがおこる分子機構の解析を行い、老化細胞では細胞質に蓄積した自己DNAが核酸センサーであるcGAS/STING経路を活性化することでSASPを誘導することを報告してきた。そこで本研究では、SASPを制御する目的でcGASと自己DNAの結合を選択的に阻害する化合物のスクリーニングに挑戦する。

Outline of Final Research Achievements

In recent years, it has been revealed that senescent cells secrete various inflammatory proteins through a phenomenon known as SASP (senescence-associated secretory phenotype), which is implicated in the development of age-related diseases such as cancer, Alzheimer's disease, and COPD. Previous studies have shown that the activation of the cGAS/STING pathway by genomic DNA fragments leads to the induction of SASP. Therefore, the cGAS/STING pathway could be an important therapeutic target for controlling SASP in senescent cells. In this study, we conducted a screening of small molecules using the binding of cGAS to human genomic DNA fragments. We evaluated the inhibitory effect of hit compounds in human monocyte. In addition, we assessed the SASP inhibitory effects of candidate compounds in oncogene-induced senescent cells and identified novel compounds that can inhibit SASP.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、細胞老化を起こした細胞を選択的に体内から除去しSASPを阻害することで、マウスの寿命が延長することや加齢性疾患の発症時期を遅らせることが報告されている。cGAS/STING経路を阻害することで有効なSASP制御法の開発が期待されるが、現在までに報告された阻害剤は全てインターフェロン応答を指標にして同定されたものであり、老化細胞におけるSASP阻害効果は不明である。本研究で同定された新規阻害化合物は、ヒトゲノム由来のDNAに対するcGASの結合を阻害することで、加齢性疾患の発症を阻害することのできる新規薬剤の開発に繋がることが期待される。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 10 results)

  • [Journal Article] RNaseH2A downregulation drives inflammatory gene expression via genomic DNA fragmentation in senescent and cancer cells2022

    • Author(s)
      Sugawara S, Okada R, Loo TM, Tanaka H, Miyata K, Chiba M, Kawasaki H, Katoh K, Kaji S, Maezawa Y, Yokote K, Nakayama M, Oshima M, Nagao K, Obuse C, Nagayama S, Takubo K, Nakanishi A, Kanemaki MT, Hara E, Takahashi A.
    • Journal Title

      Commun Biol

      Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1420-1420

    • DOI

      10.1038/s42003-022-04369-7

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Telomere Maintenance and the cGAS-STING Pathway in Cancer2022

    • Author(s)
      Ebata Hiroshi、Loo Tze Mun、Takahashi Akiko
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 11 Issue: 12 Pages: 1958-1958

    • DOI

      10.3390/cells11121958

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 老化細胞が引き起こす加齢性疾患の生物学2023

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      徳島大学研究クラスターセミナー
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] がん微小環境における老化細胞とSASPの機能2023

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      エピジェネティック療法研究会 第15回講演会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 細胞老化研究で疾患のメカニズム解明に挑む2022

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      東北大学 学際科学フロンティア研究所Life Science Seminar
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 老化細胞による炎症惹起メカニズム2022

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      第30回日本Cell Death学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 細胞老化の分子基盤と新たながん治療への応用2022

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Pericentromeric Repetitive ncRNA Regulates Chromatin Interaction and Inflammatory Gene Expression2022

    • Author(s)
      Akiko Takahashi
    • Organizer
      A3 Symposium “Cellular senescence: from pathophysiology to treatment”
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 老化細胞と再生医療2022

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      近畿経済産業局 第1回ライブセッション in 再生医療
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Cellular senescence in age-related diseases2022

    • Author(s)
      Akiko Takahashi
    • Organizer
      MHS2022 Keynote Lecture
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 老化細胞におけるエピゲノム変化が炎症性SASP遺伝子を誘導する2022

    • Author(s)
      高橋暁子
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Tumorigenic roles of senescent cells in the cancer microenvironment2022

    • Author(s)
      Akiko Takahashi
    • Organizer
      International Symposium on Recent Advances in Precision Medicine
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2021-07-13   Modified: 2024-01-30  

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