Escape from energy/NAD-interdependence in malignant cancers

• Project/Area Number: 21K19420
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: Tanuma Nobuhiro 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (40333645)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 代謝 / がん / NAD / 解糖系

Outline of Research at the Start

NADは種々の代謝反応に不可欠な補酵素で、そのプール維持には継続的合成が欠かせない。我々は最近、ある種のがんがNADへの強い依存を示すことを発見した。それらがんでは、NAD低下が、破滅的なエネルギー欠乏をもたらし細胞死を誘発する。ところが、高悪性がんでは何故かそうならず、NAD低下に耐性である。本研究では、このような「エネルギー産生/NADホメオスタシス」相互依存からの脱却を、高悪性がんにおける新たな「代謝リプログラム」と捉え、その分子メカニズムを解明する。

Outline of Final Research Achievements

Small cell lung cancer (SCLC) is significantly vulnerable to inhibition of NAD synthesis, while other cancer types, including non-small cell lung cancer (NSCLC), are less sensitive. To understand the mechanism of such difference, we analyzed the metabolism of cells treated with inhibitors of the NAD salvage pathway where NAPMT is a rate-limiting. We found that SCLC depends on GAPDH in glycolysis to maintain its energy state, whereas NSCLC can maintain those even under GAPDH inactivation. The GAPDH-independent energy homeostasis may contribute to resistance to NAD biosynthesis inhibition in NSCLC.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

様々ながんの代謝特性が明らかになるにつれ、一部のがんに特徴的な代謝特性が存在することが分かってきた。本課題で取り組んだ、SCLCのNAD依存もその１つである、このような性質は、ターゲットする手段さえ開発できれば、がんの新たな治療標的となる可能性がある。本研究では、SCLCのNAD依存メカニズムの一端を明らかにした。SCLCに対する新たな代謝ターゲット治療の開発に向けて、その理論根拠を得ることができた。

Research Products

• [Journal Article] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • Author(s): Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1613-1624
  • DOI: 10.1111/cas.15315
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D -induced tongue carcinogenesis. (2021)
  • Author(s): Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, Tanaka T, Shigemoto-Kuroda T, Fukui K, Miura K, Kurosawa K, Kawai M, Kato H, Terasaki K, Sakamoto Y, Yamashita Y, Sato I, Tanuma N, Tamai K, Kitabayashi I, Matsuura K, Watanabe T, Yasuda J, Tsuji H, Shima H.
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: 10(13) Issue: 13 Pages: 4451-4464
  • DOI: 10.1002/cam4.3962
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 「がん治療に食事が及ぼす効果」 (2023)
  • Author(s): 田沼延公
  • Organizer: 第26回日本病態栄養学会
  • Invited
• [Presentation] 食事中のNAD前駆体が、NAD標的治療の効果を限定するメカニズム (2022)
  • Author(s): 田沼延公
  • Organizer: 第8回 がんと代謝研究会
• [Presentation] NAD dependence of small-cell lung and prostate cancers (2022)
  • Author(s): Nobuhiro Tanuma, Shuko Miya-hara, Miyuki Nomura, Tomoyoshi Soga, Shusuke Akamatsu, Mami Morita, Yoji Yamashita, Hiroshi Shima, Hidekazu Yamada, Taku Sato,
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Restriction of the dietary niacin enhances NAD-targeting therapy in mice (2022)
  • Author(s): Miyuki Nomura, Tomoyoshi Soga, Shusuke Akamatsu, Mami Morita, Yoji Yamashita, Hiroshi Shima, Hidekazu Yamada, Taku Sato, Nobuhiro Tanuma
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] NAD biogenesis is a targetable vulnerability of small-cell lung and prostate cancers (2022)
  • Author(s): 大内麻衣、宮原周子、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、盛田麻美、佐藤卓、菊池直彦、田沼延公
  • Organizer: 第95回 日本生化学会大会
• [Presentation] Systemic niacin metabolism that limits efficacy of NAD-targeted therapy in cancer (2022)
  • Author(s): 野村美有樹、大内麻衣、伊藤しげみ、盛田麻美、菊池直彦、佐藤卓、 中川崇、田沼延公
  • Organizer: 第95回 日本生化学会大会
• [Presentation] 食事介入を活用したNAD高依存がんに対する代謝標的治療 (2022)
  • Author(s): 田沼延公
  • Organizer: 第45回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] Targeting NAD biogenesis in lung and prostate neuroendocrine carcinomas. (2022)
  • Author(s): Nobuhiro Tanuma.
  • Organizer: 第12回 日米癌合同会議
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Targeting NAD metabolism in cancer. (2021)
  • Author(s): Tanuma N
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術集会 JCA-AACR Joint Symposia “Cancer Metabolism”（横浜）
  • Invited
• [Presentation] Metabolism-targeting therapy and precision nutrition in cancer (2021)
  • Author(s): Tanuma N
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術集会 モーニングレクチャー（横浜）
  • Invited