Innovative treatment and and study of aging suppression mechanism with NAD precursors for aging model disease

Research Project

Project/Area Number	21K19437
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research Institution	Chiba University
Principal Investigator	横手幸太郎千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20312944)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	越坂理也千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (30466700) 前澤善朗千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436443)
Project Period (FY)	2021-07-09 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000) Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000) Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000) Fiscal Year 2021: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Keywords	早老症 / ウェルナー症候群 / NAD前駆体 / Nicotinamide riboside / 悪性腫瘍 / 動脈硬化性疾患 / 難治性皮膚潰瘍 / サルコペニア / ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド / 老化抑制 / 臨床試験
Outline of Research at the Start	ウェルナー症候群は思春期以降に発症し、悪性腫瘍や動脈硬化性疾患を発症しやすい遺伝的早老症であり、老化のモデル疾患であるとされている。根本治療法は未確立のため、難治性皮膚潰瘍、サルコペニアなどにより、QOLが低下する。本疾患患者を対象に、抗老化物質ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD)の前駆体を用いた臨床試験を行い、老化抑制効果を明らかにする。健康長寿の実現と加齢関連疾患の制御が喫緊の課題であり、その病態解明は重要な意義を持つ。その機序を分子レベルで解明することを通じ、NADが関連する老化機構を解明し、一般の加齢関連疾患の治療法開発につながる知見を得る。
Outline of Annual Research Achievements	わが国に多いウェルナー症候群（WS）は思春期以降に発症し、悪性腫瘍や動脈硬化性疾患を発症しやすい遺伝的早老症である。希少疾患であり、老化のモデル疾患であるとされている。根本治療法は未確立のため、難治性皮膚潰瘍により感染や下肢切断を高率に併発し、サルコペニアなども必発であり、QOLが低下する。 WS患者を対象に、抗老化物質 Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)の前駆体を投与する臨床試験を行い、老化の抑制効果と機序を明らかにする。超高齢社会を迎えたわが国において、健康長寿の実現と加齢関連疾患の制御が喫緊の課題であり、その病態解明は重要な意義を持つと考えられる。その機序を分子レベルで解明することを通じて、NADが関連する老化機構を解明し、一般の加齢関連疾患の治療法開発につながる知見を得るという意義がある。今年度は、臨床研究パートとして、WS患者に対するNAD前駆体の投与の臨床試験を実施した。老化モデル疾患であるWSを対象に、抗老化物質NAD前駆体Nicotinamide riboside (NR)をプラセボ対照とした二重盲検ランダム化試験を行い、NAD前駆体補充療法の有効性を検討している。実薬ないしプラセボ投与開始後26週でクロスオーバーし52週時に評価項目として、皮膚潰瘍の大きさ、サルコペニア、WSの徴候、糖脂質代謝、リポ蛋白粒子プロファイル、内臓脂肪面積、インスリン抵抗性、脂肪肝、動脈硬化、炎症反応、尿蛋白や腎機能を評価し、試験薬投与前後の変化を実薬とプラセボとで比較検討を行う。「ウェルナー症候群に対するニコチンアミドリボシドの安全性・有効性を検証するための前向き、単施設試験」、通称EMPOWER試験は、特定臨床研究審査委員会で承認を得た後、11例のWS患者から試験参加同意を得て、10例が試験に参加し、これまでに1名が試験を終了した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason COVID-19の影響で、当初、症例リクルートに難渋したが、予定していた症例の登録は終了し、臨床試験が順調に進行している。
Strategy for Future Research Activity	令和4年度の秋には、臨床研究パートの症例の試験期間が終了し、試験結果の解析を行えると共に、臨床試験で得られた検体を元に基礎研究パートの研究を進展させていく。臨床研究パートは、早ければ令和4年度中に、論文や学会などで結果の公表を目指す。