Research Project
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
本研究では腎糸球体ポドサイトにおける微小管の制御と微小管束形成の分子機構、微小管束の構造と細胞機能を解明するとともに、スリット膜分子の構成性分泌やグルタミン酸分泌による細胞間シグナル伝達など、微小管依存性の機構を解明する。さらに、微小管束に特異的に結合する分子群を網羅的探索・解析することにより、ポドサイトの分化、構造と機能の維持に必要な分子を同定する。ポドサイトの分化と生理機能の分子基盤を構築するとともに、慢性腎臓病(CDK)におけるポドサイトの萎縮、脱落の分子病態の解明や、CDKの新規の診断、治療につながる新規ターゲット分子の発見をめざす。
We found that bundling of microtubules by dynamin 1 contributes to the formation of primary processes of podocytes. We identified the microtubule-binding site of in the PH domain of dynamin 1, and elucidated the three-dimensional structure of the super complex in which dynamin is polymerized in a spiral shape around microtubules by cryo-electron microscopy.Furthermore, we demonstrated the mechanism of re regulation of actin cytoskeletons by dynamin 2. When podocytes are differentiated, the cells extend outward by reorganizing the actin cytoskeletons actin. In the cell differentiation, droplets enriched with dynamin 2 are formed. The number of droplets was decreased by stabilizing actin filament and collapsing the stress fibers resulted in the increase of the droplet. Dynamin droplets also appeared in degenerated podocytes in chronic kidney disease model mice. It was strongly suggested that dynamin 2 droplets are involved in the control of actin fiber bundles.
ポドサイトは腎臓のろ過フィルターとして働く細胞であり、変性により慢性腎臓病(CKD)をきたす。ポドサイトがフィルターとして機能するためには、細胞骨格が正常に制御され、特異的形態が維持されなければならないが、その機構は不明であった。本研究ではダイナミン1が微小管束化によりポドサイトの一次突起形成を支持し、ダイナミン2がアクチン細胞骨格の再編を担うことを明らかにした。近年CKD患者は急増しており国内で1300万人を超える国民病であるが、腎移植以外の根治療法が存在せず、末期CKDでは人工透析が必要となる。本研究成果はCKD克服につながる分子基盤の一端を明らかにした点で、学術的、社会的意義がある。
All 2022 2021 Other
All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Peer Reviewed: 5 results, Open Access: 5 results) Presentation (8 results)
Frontiers in Cellular and Infection Microbiology
Volume: 12 Pages: 2022-2022
10.3389/fcimb.2022.992198
Elife
Volume: 11 Pages: 1-20
10.7554/elife.73542
Frontiers in Cell and Developmental Biology
Volume: -
Human Mutation
Volume: 43 Issue: 2 Pages: 169-179
10.1002/humu.24307
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 571 Pages: 145-151
10.1016/j.bbrc.2021.07.041