| Project/Area Number |
21K19521
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
馬場 洋 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00262436)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | spinal cord / Ca imaging / spinal anesthesia / patch clamp / methadone |
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| Outline of Research at the Start |
現在、脊髄くも膜下麻酔には局所麻酔薬が用いられているが、血圧低下が起こりやすい、作用時間が短い、手術後の運動障害が残るなどの欠点も多い。申請者は局所麻酔薬の代わりにメサドンというオピオイドを用いると上記の欠点を起こすことなく感覚のみを遮断できる可能性があることを発見した。本研究はラットの脊髄スライスからのCaイメージング法やパッチクランプ法を用いて、このメサドンの作用機序を詳細に解析し、メサドンを用いた脊髄くも膜下麻酔が可能であるか検討する。また、メサドンの構造のうち、どの部分がこの作用の主体となっているか解析し、さらに選択的に作用する薬剤を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和5年度の前半は、後根付き脊髄スライス標本において後根の電気刺激によって脊髄後角細胞に誘発される細胞内Ca上昇反応が高濃度のメサドンによって完全に消失することを再確認し、さらにオピオイド受容体拮抗薬のナロキソンの存在下でも局所麻酔薬様のブロック作用があることを再確認した。従って、この作用はオピオイド受容体を介するものではないことが明らかになった。ナロキソン存在下での濃度と抑制率を調べ、用量反応曲線を作成した。また、このメサドンの抑制機序として、後根内の神経線維の活動電位伝導遮断が想定されるため、令和4年度は後根からの複合性活動電位（compound action potential:CAP）の記録も行い、後根の電気刺激で誘発されるCAPがメサドンで抑制されるかどうか調べた。その結果、非常に高濃度のメサドン（3mMol以上）はA-alpha/beta、A-delta、C-fiberを介する複合性活動電位（CAP）を若干抑制するが、少なくとも300microMolまでの濃度では後根内の神経の活動電位の伝導には影響しないことがわかった。従って、メサドンの局所麻酔様作用は電位依存性Naチャネルブロックによるものではないことがわかった。
令和5年度の後半は、電気生理学的手法（ホールセルパッチクランプ）により、一次求心性線維終末の伝達物質（おそらくグルタミン酸）放出を抑制するかどうか調べる実験に着手した。後根刺激で脊髄後角細胞に誘発される単シナプス性および多シナプス性興奮性シナプス後電流はナロキソンの存在下でも抑制されることが確認された。ただし、まだ実験数としては不十分であり、データを増やしているところである。抑制の機序としては、一次求心性線維終末に存在する電位依存性Caチャネルであることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和4年度は研究代表者の身体的問題のため研究を中断しなければならなかったが、令和5年度中からは完全ではないが当初の実験計画に従って実験を開始した。従って、当初の実験計画よりは若干遅れていると考えているが、全く進んでいないわけではない。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続いて電気生理学的な実験を継続する予定である。高濃度ナロキソン存在下で、後根刺激で誘発される興奮性シナプス後電流に対するメサドンの影響を単シナプス性および多シナプス性に分けて調べる予定である。また、一次求心性線維終末に作用し、電位依存性Caチャネルを開口させるカプサイシンの作用をメサドンがブロックするかどうか確認し、電位依存性Caチャネルに対する作用が作用機序なのかどうかを調べる予定である。
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