| Project/Area Number |
21K19522
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
|
|---|
| Research Institution | Hyogo Medical University |
|---|
Principal Investigator |
永橋 昌幸 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (30743918)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00512310)
阿部 学 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674)
諸 和樹 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (10745566)
土田 純子 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (90769415)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
|
|---|
| Keywords | スフィンゴシン-1-リン酸 / TP53 / 乳癌 / 脂質メディエーター / トリプルネガティブ |
|---|
| Outline of Research at the Start |
スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、脂質でありながらタンパク質と同じように細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、TP53による細胞の生死に関わる制御機構にS1Pやセラミド等の脂質分子が寄与している可能性が示唆されている。我々は、トリプルネガティブ乳癌の高悪性の病態は、遺伝子異常だけでは説明がつかず、その背景には脂質メディエーターを介した分子機構が関与していると仮説を立て、本研究で検証する。TP53の脂質メディエーター分子を介した細胞制御機構に着目し、トリプルネガティブ乳癌における病態メカニズムを解明し、新規治療法開発への研究基盤を確立することを目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、脂質でありながらタンパク質と同じように細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、TP53による細胞の生死に関わる制御機構にS1Pやセラミド等の脂質分子が寄与している可能性が示唆されている。我々は、トリプルネガティブ乳癌の高悪性の病態は、遺伝子異常だけでは説明がつかず、その背景には脂質メディエーターを介した分子機構が関与していると仮説を立て、本研究で検証する。TP53の脂質メディエーター分子を介した細胞制御機構に着目し、トリプルネガティブ乳癌における病態メカニズムを解明し、新規治療法開発への研究基盤を確立することを目指す。課題Ａでは、TP53のhot spot mutationの有無とS1Pを介した細胞制御機構の関連を見るために、TP53がwild typeの乳癌細胞株とhot spot mutation（R273L、R248Q、R175Hなど）を伴う乳癌細胞株を複数を用いて、S1Pシグナル阻害薬による細胞抑制効果について検討を行った。結果、TP53遺伝子変異の有無に関わらず、S1Pシグナル阻害薬は細胞増殖抑制効果を示すことを確認した。課題Ｂでは、バイオインフォマティクスによるTNBCにおけるTP53変異とS1Pの臨床的意義の検討を目的とし、TNBC手術切除症例に対し、血清に対するリピドミクス解析を実施した。課題Cでは、課題Ａで用いたTP53 hot spot mutationを伴う乳癌細胞株、およびCRISPR/Cas9によるTP53遺伝子改変細胞株を用い、S1P受容体阻害薬FTY720などのS1Pシグナル阻害剤の効果を検証した。また患者検体より細胞株・オルガノイドを作成し、TP53変異の有無と上記薬剤の治療効果をin vitroで検証する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
CRISPR/Cas9を用いたTP53のKO細胞の作製がやや遅れているが、代替案として先にTP53 wild type乳癌細胞株および変異細胞株を入手し、細胞実験を実施した。論文報告が3月末までに間に合わず、予算執行を延長した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現在課題A～Cの研究成果を総括しており、追加・確認実験を行ったのち、学会発表および論文として報告予定である。
|
