Reconstruction of male infertility phenotype by the combination of susceptibility genes and environmental triggers
| Project/Area Number |
21K19524
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
|
|---|
| Research Institution | Shinshu University |
|---|
Principal Investigator |
高島 誠司 信州大学, 学術研究院繊維学系, 准教授 (40396891)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
|
|---|
| Keywords | 男性不妊 / 多因子性疾患 / 遺伝的要因 / 環境要因 / 感受性遺伝子 / ストレス / モデルマウス / 構成生物学的手法 / ヒト非閉塞性乏精子症・無精子症 / 構成生物学 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
申請者はNOAを、単一の原因で発症するものではなく、複数の要因が相互作用することで発症する『多因子性疾患』であると考えた。ここでいう複数の要因とは、『体質（感受性遺伝子）』『ストレス（環境要因）』である。本研究では、申請者が独自に特定した感受性遺伝子群と環境要因の組み合わせを最適化することで、NOA病態を再現するヒト疾患モデルマウスを開発する。そして作出したモデルマウスにおけるNOAの病態進行を未病・発症・亢進・遷延に区分けして解析し、各段階で見られる現象とその分子機序を明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
結果概要：第二年度では、引き続きNOAの遺伝的要因・環境要因の探索を行なった。
遺伝的要因としては、新たに『IL17A』『TNF』を特定した。、Il1rn, Il1r2二重欠損マウスは妊孕性を失いその中の一部が精子形成不全/NOAを呈する。しかし、IL17AあるいはTNFを欠損したIl1rn, Il1r2二重欠損マウスは妊孕性を有しており、自然交配により産仔が得られることを確認した。つまり、IL17A、TNFは共にIL1Aの下流で機能しNOA病態形成に加担することが明らかとなった。
環境要因としては、新たにDMXAAを見出した。この試薬により擬似ウイルス感染状態を作り出すことで、精子形成能力が低下することを突き止めた。実際、DMXAA投与群は精細管における生殖細胞脱落とそれに伴う精上皮空胞が見られた。この結果は、同一個体精巣状態における異所性の円型精子細胞の存在と一致する。こうした個体では精嚢腺の退縮が見られることから、精巣での男性ホルモン産生能力低下がNOAの要因として加担していると推察された。また、遺伝的要因と環境要因を組み合わせてストレスを付加すると、より強い症状が出ることを確認した。
意義・重要性：NOAは病態を引き起こす病原体・責任遺伝子が特定されていない一方、肥満・加齢・喫煙・睡眠不足などの生活習慣関連要因の関与が示唆されている。このことから代表者は『NOAは遺伝的要因・環境要因の相互作用により発症する多因子性疾患である』という仮説を立てて研究を進めている。本年度に得られた結果は、遺伝的要因と環境要因の相互作用が病態制御に関わることを示唆するものであり、仮説を裏付ける結果の一つであると考えている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概要に記載した通り、順調に結果が得られているため、上記区分と判断した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
最終年度も引き続き『遺伝的要因と環境要因の探索』『２つの組み合わせによる多様な重篤度のNOA病態の再現の試み』を続ける。これに加え、これまでとは異なる仕組みで働く遺伝的要因候補を発見したので、これに関しNOAとの因果関係や作用機序を解析する。
|
Report
(2 results)
Research Products
(20 results)
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Seminolipid is required for the integrity of Blood-Testis Barrier in mice.2022
Author(s)
Noritake, K., Nakano, A., Furuse, M., Yamashita, T., Honke, K., Ozawa, M., Ikawa, M., Fujihara, Y., Iwamori, T., and Takashima, S.
Organizer
The International Symposium “Totipotency and Germ cell Development.”
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
