| Project/Area Number |
21K19743
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | Doshisha University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和久 剛 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (40613584)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | がん / 代謝 / LDHA / NRF3 / 膵臓がん / 乳酸 / CTGF / 腫瘍悪性化機構 / がん免疫 / 遺伝子発現 / 膵臓ガン / 免疫チェックポイント阻害療法 / ドラッグリポジショニング |
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| Outline of Research at the Start |
申請者の仮説である「膵臓ガンにおいてNRF3－LDHA－乳酸産生経路の阻害は、T細胞を再活性化しガン免疫療法が奏功する」を検証するために、本研究では、(1) 転写因子NRF3による乳酸合成酵素LDHAの発現機構の解明、(2)Nrf3欠損させた膵臓ガン細胞に対するT細胞の細胞障害性解析(細胞レベル解析・マウス個体レベル）、(3) HIV治療薬であるNRF3阻害剤の膵臓ガン治療への適応拡大を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
The objective of this investigation was to examine the plausibility of the transcription factor NRF3's capacity to promote lactate production in pancreatic cancer, explore the impact of its suppression on T cells, and develop a novel treatment approach to address immune checkpoint inhibition therapy. Unfortunately, our findings have demonstrated that NRF3 enhances the mRNA expression but fails to augment the protein-level expression of the lactate synthase LDHA in pancreatic cancer. This is because of the substantial expression of the LDHA protein in normal cells. Instead, our study has uncovered a critical role of NRF3 in pancreatic cancer growth. This unexpected outcome implies that NRF3 could serve as a fresh therapeutic target for refractory pancreatic cancer.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
医学の発展により、がんは早期発見されれば治療できる疾患になりつつあるが、膵臓がんは未だに５年生存率が10％を切り、難治性のままに至っている。したがって膵臓がんの克服は喫緊の課題になっている。膵臓がんが難治性である要因の1つに、奏功する抗がん剤が少ない点にある。したがって本研究成果は、膵臓がんの新たな治療ターゲット候補として、NRF3が有用であることを意味する。NRF3の転写因子としての活性はタンパク質切断酵素DDI2により制御されていることから、DDI2阻害剤はNRF3の阻害を介した膵がん治療薬につながる可能性が期待される。
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