| Project/Area Number |
21K19753
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | Kyushu University (2022)
The University of Tokushima (2021) |
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Principal Investigator |
上住 聡芳 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60434594)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
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| Keywords | 骨格筋 / 運動 / 間葉系前駆細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
骨格筋による運動刺激の感知機構は不明な点が多い。最近、運動による筋の代謝リプログラミングに２型自然リンパ球（ILC2）から産生されるIL-13が必要であることが示された。IL-33はILC2の誘導に必要なサイトカインであるが、申請者らは独自に発見した間葉系前駆細胞がIL-33を特異的に発現すること、そして、その発現が運動によって増加することを見出している。運動－間葉系前駆細胞－IL-33－ILC2－IL-13から成る筋代謝リプログラミングカスケードが示唆される。本研究では、「運動－間葉系前駆細胞－IL-33」経路（運動感知経路）について精査し、筋の適応のトリガーとなる機構の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
運動は身体に様々な有益効果をもたらす。運動による身体適応の代表に骨格筋の機能強化があり、筋力・筋量が増し、エネルギー代謝機構のリプログラミングも起こる。しかし、運動を感知し骨格筋の適応のトリガーとなる機構、言い換えれば、運動が直接的に影響する最も上流の部分は依然として謎に包まれている。研究代表者は、筋の脂肪化の起源となる間葉系前駆細胞を世界に先駆け同定することに成功し（Nat Cell Biol, 2010）、その後、本細胞が筋の線維化や骨化の起源になることも明らかにした（J Cell Sci, 2011; Plos One, 2013）。しかし、本細胞の生理的な存在意義については不明であった。そこで、研究代表者らは間葉系前駆細胞欠損マウスを作製し、欠損マウスの表現型の解析から、本細胞が筋の恒常性維持に必須であることを明らかにした（J Clin Invest, 2021）。間葉系前駆細胞が生理的に重要な役割を果たしているというこの結果を受け、間葉系前駆細胞が運動による適応にも関与しているのではないかという仮説に至り、運動時における間葉系前駆細胞の役割について調べた。その結果、間葉系前駆細胞は運動による筋の肥大適応に必要であることが明らかとなった。間葉系前駆細胞がどのようにして骨格筋の適応を制御するのかを精査するために、骨格筋の適応に重要となる免疫細胞であるマクロファージに着目し、研究を展開した。すなわち、間葉系前駆細胞による筋の適応機構を、間葉系前駆細胞とマクロファージの連関の観点から追究した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨格筋の適応における間葉系前駆細胞の役割について調べるため、筋再生過程における間葉系前駆細胞の網羅的遺伝子発現解析を行なった。バイオインフォマティクス解析により、再生時の間葉系前駆細胞に特徴的な遺伝子発現変化を抽出した。その結果、間葉系前駆細胞でレチノイン酸関連遺伝子の発現が高発現することを見出した。遺伝子発現に加え、タンパク質レベルの発現やレチノイン酸合成活性のモニタリング、レチノイン酸シグナルレポーターマウスを用いた解析から、間葉系前駆細胞でレチノイン酸シグナルが亢進するという結論に至った。そこで、間葉系前駆細胞におけるレチノイン酸シグナル亢進の生物学的意義を調べるため、間葉系前駆細胞特異的にレチノイン酸シグナルが阻害されるマウスを作製した。作製されたレチノイン酸シグナル阻害マウスの間葉系前駆細胞を解析したところ、炎症関連遺伝子群が顕著に発現亢進することが明らかになった。骨格筋の適応・再生には適度な炎症が必須であるが、炎症は収束する必要がある。この時に重要となる細胞がマクロファージで、炎症性マクロファージが抗炎症性マクロファージへと転換されることが、正常な筋適応・再生に必要であることがわかっている。レチノイン酸シグナル阻害マウスの間葉系前駆細胞で炎症関連遺伝子群の発現亢進が起こっていたことを受け、本マウスのマクロファージの解析を行なった。その結果、レチノイン酸シグナル阻害マウスでは、炎症性マクロファージから抗炎症性マクロファージへの転換が著しく障害されることが明らかとなった。このことは、レチノイン酸シグナルが活性化した間葉系前駆細胞が、マクロファージを炎症性から抗炎症性へと転換させていることを意味している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究から、間葉系前駆細胞でレチノイン酸シグナルが活性化することで、マクロファージが炎症性から抗炎症性へと転換されることを明らかにした。今後、このマクロファージの転換メカニズムを、レチノイン酸シグナル阻害マウスを駆使することで明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Relayed signaling between mesenchymal progenitors and muscle stem cells ensures adaptive stem cell response to increased mechanical load.2021
Author(s)
Kaneshige A, Kaji T, Zhang L, Saito H, Nakamura A, Kurosawa T, Ikemoto-Uezumi M, Tsujikawa K, Seno S, Hori M, Saito Y, Matozaki T, Maehara K, Ohkawa Y, Potente M, Watanabe S, Braun T, Uezumi A, Fukada SI.
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Journal Title
Cell Stem Cell.
Volume: 29
Issue: 2
Pages: 265-280
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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