• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

長鎖非コードRNA;lincRNA-p21による糖尿病発症機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21K20666
Research Category

Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section 0702:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
Research InstitutionHyogo Medical University

Principal Investigator

今坂 舞  兵庫医科大学, 医学部, 助教 (50759553)

Project Period (FY) 2021-08-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordslincRNA / シス機能 / lincRNA-p21 / p21 / 糖尿病 / β細胞 / 長鎖非コードRNA
Outline of Research at the Start

長鎖非コードRNA;lincRNA-p21を、内在性遺伝子座(本来の遺伝子の位置)で過剰発現させたマウスは糖尿病を自然発症することを見いだした。これまでの解析から発症の鍵は上流p21遺伝子の転写亢進と予測される。本研究では、lincRNA-p21によるp21の転写調節機構、lincRNA-p21やp21の糖尿病との関わりについて解明する。lincRNA-p21はヒトのがん細胞で発現の変動が見られることからバイオマーカーや治療ターゲットとしても期待されている分子であり、機能および機序の解明はその実用化に向けても重要な知見となる。

Outline of Annual Research Achievements

lincRNA-p21は2exonからなるncRNA遺伝子で、シス・トランスの両機能が報告されている。lincRNA-p21のシス機能とその機序を解明するため、ノックイン法により内在性遺伝子座でlincRNA-p21を過剰発現させた(lincRNA-p21_OE)マウスを作製したところ、糖尿病を自然発症することが判明した。生後4週齢頃から膵β細胞が減少し、5週齢には著しい低インスリン値と耐糖能低下が起こり、15週齢には随時血糖値が平均400mg/dLを超えた(野生型は平均180mg/dL)。
qRT-PCRにより隣接遺伝子の発現量を解析すると、上流p21遺伝子の発現が亢進していた。同じコンストラクト(CAG_lincRNA-p21_pA)を別の遺伝子座にノックインしたマウスではp21の発現亢進は起こらず糖尿病も発症しなかった。したがって、p21の発現亢進によりβ細胞減少を伴う糖尿病が発症し、これはlincRNA-p21のシス機能であることが示唆された。
次にp21の発現亢進がlincRNA-p21によることを確認するため、内在性遺伝子座にてlincRNA-p21の代わりにEGFPを過剰発現させた(EGFP_OE)マウスを作製したところ、予想外にlincRNA-p21_OE同様にp21が高発現し糖尿病を発症した。いずれのOEマウスも内在性lincRNA-p21遺伝子は残存しており、intron1に過剰発現コンストラクトをノックインしている。EGFP_OEマウスでは内在性lincRNA-p21のexon1を含む転写産物の発現が亢進していた。そこで、EGFP_OEにおいてlincRNA-p21をKOしたマウスを作製したが、このマウスでもp21は高発現した。lincRNA-p21によるp21の転写亢進は、RNAとしてではなく、エンハンサー(locus)として働いていることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

EGFP過剰発現マウスやEGFP過剰発現;lincRNA-p21ノックアウトマウスにおいてもp21が高発現し糖尿病を発症するという結果は予想外であり、研究計画の変更・追加解析が必要となった。

Strategy for Future Research Activity

作製した各マウスにおいて転写産物やゲノムの解析により、lincRNA-p21によるp21の転写亢進機構を解明する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2023

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Reg family proteins contribute to inflammation and pancreatic stellate cells activation in chronic pancreatitis2023

    • Author(s)
      Chen Wenting、Imasaka Mai、Lee Miyu、Fukui Hirokazu、Nishiura Hiroshi、Ohmuraya Masaki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 12201-12201

    • DOI

      10.1038/s41598-023-39178-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Tmem161a regulates bone formation and bone strength through the P38 MAPK pathway2023

    • Author(s)
      Nagai Takuya、Sekimoto Tomohisa、Kurogi Syuji、Ohta Tomomi、Miyazaki Shihoko、Yamaguchi Yoichiro、Tajima Takuya、Chosa Etsuo、Imasaka Mai、Yoshinobu Kumiko、Araki Kimi、Araki Masatake、Choijookhuu Narantsog、Sato Katsuaki、Hishikawa Yoshitaka、Funamoto Taro
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 14639-14639

    • DOI

      10.1038/s41598-023-41837-4

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Beclin1 is essential for the pancreas development2023

    • Author(s)
      Mehanna Sally、Arakawa Satoko、Imasaka Mai、Chen Wenting、Nakanishi Yuto、Nishiura Hiroshi、Shimizu Shigeomi、Ohmuraya Masaki
    • Journal Title

      Developmental Biology

      Volume: 504 Pages: 113-119

    • DOI

      10.1016/j.ydbio.2023.09.008

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis2023

    • Author(s)
      Tsuchiya Y, Seki T, Kobayashi K, Komazawa-Sakon S, Shichino S, Nishina T, Fukuhara K, Ikejima K, Nagai H, Igarashi Y, Ueha S, Oikawa A, Tsurusaki S, Yamazaki S, Nishiyama C, Mikami T, Yagita H, Okumura K, Kido T, Miyajima A, Matsushima K, Imasaka M, Araki K, Imamura T, Ohmuraya M, Tanaka M, Nakano H
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6304-6304

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42058-z

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] lincRNA-p21遺伝子座による上流p21遺伝子の転写調節機構の解明2023

    • Author(s)
      今坂 舞、奥野 美佐子、荒木 正健、荒木 喜美、大村谷 昌樹
    • Organizer
      日本遺伝学会 第95回大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Mice overexpressing the Trp53cor1 (lincRNA-p21) gene at the endogenous locus develop diabetes.2023

    • Author(s)
      Mai Imasaka, Masatake Araki, Kimi Araki, Masaki Ohmuraya.
    • Organizer
      International Mammalian Genome Conference
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-10-22   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi