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Molecular mechanisms and phenotypic change during the process toward drug resistance

Research Project

Project/Area Number 21K20716
Research Category

Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section 0801:Pharmaceutical sciences and related fields
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

Haga Yuya  大阪大学, 大学院薬学研究科, 助教 (30888863)

Project Period (FY) 2021-08-30 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords薬剤耐性 / 腫瘍生物学 / 分子標的医薬 / DTPs
Outline of Research at the Start

がん(悪性腫瘍)に対する分子標的医薬の連続投与により、往々にして、腫瘍が薬剤耐性を獲得してしまうことが知られている。さらに、薬剤の長期的な曝露は遺伝子変異を伴う不可逆的な耐性を誘発してしまうことが問題となっている。本研究では、親細胞が超短期薬剤曝露によって生じる可逆的な薬剤抵抗性を持つ DTPs (Drug Tolerant Persisters) を経てどのように不可逆的な耐性細胞へと至るのかについて、薬剤応答遺伝子群の時空間的な発現挙動の比較解析を実施する。これらを通じてDTPs 特異的な変動分子の同定や細胞特性の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

After a long period of exposure to anti-cancer drugs, cancer cells inevitably acquire irreversible drug resistance driven by genetic mutation. However, it has been reported that drug-tolerant persisters (DTPs) can emerge after short periods of drug exposure, such as several days or weeks. In this study, we aimed to analyze the molecular mechanisms underlying the process leading to DTPs. Our findings showed that autophagy promoted cell survival in DTPs, and inhibition of autophagy decreased the emergence of DTPs. Moreover, transcriptome analysis revealed a number of genes that were specifically expressed in the DTP state. These findings provide new insights into the mechanisms of how DTPs are generated and contribute to our understanding of drug resistance/tolerance.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、DTPs の生存機構について、 DTPs 特有の細胞内分子変動や細胞特性の変化の観点から迫るものである。今回得られた知見は今後、DTPs を特異的に排除可能な標的分子の同定に繋がることが期待され、薬剤耐性を根本から解決し得る治療法の創出に繋がることが期待される。未だ、多くのがん種において、抗がん剤に対する薬剤耐性は頻発している。変異依存的な耐性機序を標的として新たな薬剤開発が進む一方、腫瘍はそれらに対する薬剤耐性も獲得し、根本的な解決には至っていない。遺伝子変異非依存的な薬剤耐性細胞DRsの根源となるDTPsの脆弱性を追求する上で、本研究成果は大変意義深いものである。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Osimertinib-tolerant lung cancer cells are susceptible to ferroptosis2023

    • Author(s)
      Konishi Hiroto、Haga Yuya、Lin Ying、Tsujino Hirofumi、Higashisaka Kazuma、Tsutsumi Yasuo
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 641 Pages: 116-122

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.12.029

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 細胞周期の変動に着目した薬剤抵抗性がん細胞の分子機序解明2023

    • Author(s)
      周末, 芳賀優弥, 西村哲秀, 棚橋涼乃, 辻野博文, 東阪和馬, 堤 康央
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Host-dependent reversible resistance mechanisms to EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer2022

    • Author(s)
      Haga Y., Marrocco I., Higashisaka K., Tsujino H., Tsutsumi Y., Yarden Y.
    • Organizer
      EACR 2022 Congress
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 非小細胞肺がんにおける可逆的EGFR-TKI耐性機序の解明2022

    • Author(s)
      芳賀優弥
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤曝露ストレスに着目した薬剤抵抗性非小細胞肺がんの生存機構解明2022

    • Author(s)
      西村哲秀, 辻井勇気, 芳賀優弥
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] トリプルネガティブ乳がんにおけるSrc阻害剤Dasatinib抵抗性機序解明2022

    • Author(s)
      芳賀優弥, 東阪和馬, 辻野博文, 堤 康央
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 肝細胞がんにおけるGABA代謝関連酵素の役割解明2022

    • Author(s)
      辻井勇気, 芳賀優弥, 北本夏子, 辻野博文, 東阪和馬, 堤 康央
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 非小細胞肺がんの薬剤抵抗性獲得機構における活性化AMPKの役割解明2022

    • Author(s)
      西村哲秀, 芳賀優弥, 棚橋涼乃, 辻野博文, 東阪和馬, 堤 康央
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 化学療法剤抵抗性細胞におけるPD-L1を介した免疫逃避機構の解明2022

    • Author(s)
      棚橋涼乃, 芳賀優弥, 楊 立立, 西村哲秀, 辻野博文, 東阪和馬, 堤 康央
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 非小細胞肺がんにおける可逆的薬剤耐性細胞の解析-EGFR-TKI耐性における新たな細胞過程の同定-2021

    • Author(s)
      芳賀優弥, 東阪和馬, 辻野博文, 長野一也, 堤 康央
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-10-22   Modified: 2024-01-30  

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