| Project/Area Number |
21K20723
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
松尾 和哉 熊本大学, 発生医学研究所, 特定事業研究員 (10912371)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2022-03-31
|
| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
|
| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | αシヌクレイン / ミエリン / RNA高次構造 / 液ー液相分離 / 液－液相分離 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
多系統萎縮症はオリゴデンドロサイトにおける病原性αシヌクレインの凝集・蓄積を病理所見とするシヌクレイノパチーのひとつである。その全容は未だに不明であり、根本的な治療薬はない。申請者らは核酸高次構造体であるRNAグアニン四重鎖とαシヌクレインが結合することを見出した。本研究では、RNAグアニン四重鎖を介したオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集・伝播機構の解明を目指す。さらに、グアニン四重鎖RNAリガンドの薬効を評価する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
多系統萎縮症はオリゴデンドロサイトにおける病原性αシヌクレインの凝集・蓄積を特徴とするシヌクレイノパチーのひとつであり、その全容は未解明である。研究代表者らは核酸高次構造体である「RNAグアニン四重鎖」とαシヌクレインが試験管内で結合することを見出した。本研究では、RNAグアニン四重鎖を介したオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集・伝播機構の解明を目指した。
オリゴデンドロサイトは自身の膜を軸索に対して伸長させることで密な多層構造「ミエリン」を形成する。研究代表者は、ミエリン構成タンパク質のひとつが「液―液相分離」を介して密な環境を形成するとともに、試験管内の特定環境下においてαシヌクレイン・RNAグアニン四重鎖とともに「液―固相転移」を介して共凝集することを見出した。本タンパク質は、多系統萎縮症患者の剖検脳において変性、減少することが報告されており、オリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集および脱髄の起点となることが示唆される。また、RNAグアニン四重鎖を起点としたαシヌクレインの液―固相転移、細胞内凝集および細胞間伝播を抑制する低分子化合物を同定した。
これまでオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集メカニズムは不明であったが、本研究により新規の伝播・凝集経路の可能性が示唆された。現在、これらの試験管内の現象を細胞内、生体内環境で再現するモデルの構築を介した多系統萎縮症の細胞内メカニズムの解明を継続している。
|
