がん微小環境におけるアミノ酸トランスポーター制御によるがん免疫増強効果の確立
| Project/Area Number |
21K20742
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0802:Biomedical structure and function and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
徐 旻恵 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20910201)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | アミノ酸トランスポーター / SLC7A5 / がん微小環境 / がん免疫 / 免疫チェックポイント阻害薬 |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞は、他の細胞との様々な相互作用により、がん細胞が生存しやすい微小環境を作っている。本研究は、このがん微小環境において、がん細胞型アミノ酸トランスポーターを阻害することで、がん免疫への増強効果が得られ、これが抗腫瘍効果に寄与することを実証し、その機序を明らかにする。また、がん細胞のアミノ酸トランスポーター阻害と免疫チェックポイント阻害薬の併用により、抗腫瘍作用の相乗効果が得られることをマウスモデルで明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん微小環境におけるアミノ酸トランスポーターLAT1（L-type amino acid transporter 1; SLC7A5）の役割を明らかにすることを目的として、前年度に引き続きin vivoおよびin vitroにおける検討を行った。in vivoの実験では、BALB/cマウスに4T1マウストリプルネガティブ乳がん細胞を皮下接種し、同種移植マウスモデルを作製した。LAT1阻害薬としてこれまで検討したKYT0353に加えて、他のLAT1阻害作用のある化合物を用い、それらを２週間連日静脈内投与し、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体）を週に１回腹腔内投与して、両者の併用効果を検討した。その結果、両者を併用した場合に顕著な相乗効果が得られ、またLAT1阻害薬単独投与の際にも腫瘍内へ浸潤するCD8+T細胞やCD4+T細胞の増加、および免疫抑制状態が解除されたことを示唆するサイトカインの変動が観察された。これにより、KYT0353の免疫チェックポイント阻害薬作用増強効果はオフターゲット効果によるものではなく、LAT1阻害による直接の作用であることを確認できた。また、in vitroの実験においても、KYT0353以外のLAT1阻害を用いて、基本的にはKYT0353と同様に複数のサイトカインの分泌に変動が生じることを確認できた。これらの結果は、免疫抑制性がん微小環境形成におけるLAT1の重要性を示し、LAT1阻害薬は、がん免疫抑制に寄与するサイトカインのがん細胞からの分泌を抑えることで、がん免疫治療に新たなアプローチを提供する可能性が確認された。これは、前年度までの結果を他の阻害薬を用いて検証できたものである。
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Report
(3 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] The heavy chain of 4F2 antigen promote prostate cancer progression via SKP-22021
Author(s)
Maimaiti Maihulan、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumi、Matsusaka Keisuke、Xu Minhui、Ando Keisuke、Saito Shinpei、Wakai Ken、Imamura Yusuke、Nakayama Keiichi、Kanai Yoshikatsu、Kaneda Atsushi、Ikehara Yuzuru、Ikeda Jun-Ichiro、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 11478-11478
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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