| Project/Area Number |
21K20783
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Azabu University |
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Principal Investigator |
小山 雄一 麻布大学, 生命・環境科学部, 講師 (70907998)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 免疫チェックポイント分子 / NK細胞 / 尿路上皮癌 / オートファジー / 腫瘍微小環境 / B7-H3 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫チェックポイント阻害薬の効果には腫瘍局所における免疫活性が必要である。癌細胞が様々な機序で免疫を抑制するため、免疫チェックポイント阻害薬のみでは十分な効果が得られない。近年、癌免疫抑制の機序として、癌細胞におけるオートファジーを介した免疫調整が注目されている。そのため、オートファジーの制御による免疫増強を介した免疫チェックポイント阻害薬の効果向上が期待される。
本研究では、免疫チェックポイント分子のB7-H3とオートファジーの共制御が癌免疫に及ぼす影響について尿路上皮癌細胞株を用いて解析する。これにより、B7-H3とオートファジーの両者を標的とした尿路上皮癌の新規治療法の確立が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
尿路上皮癌は泌尿器系において最も頻度の高い癌である。近年、進行性の尿路上皮癌に対する新規治療薬として免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が注目されている。しかしながら、尿路上皮癌に対して国内で承認されているICIは抗PD-1/PD-L1抗体のみであり、投与症例の70-80%では十分な治療効果が得られない。そのため、新規治療標的の確立やより効果の高い治療戦略が求められている。
これまでにマウス膀胱癌由来の細胞株およびマウス脾臓より分離したNK細胞を用いた実験系でICIの効果を解析してきた。当該年度に得られた実験結果は次の通りである。①尿路上皮癌細胞株（MBT-2）の細胞表面における免疫チェックポイント分子（PD-L1、CD155、B7-H3、CD200、Galectin-9 ）の発現をフローサイトメトリーで解析したところ、PD-L1およびCD155が高頻度に発現していた。PD-L1発現はIFN-γ処理によって増強したが、CD155発現は変化しなかった。②MBT-2のPD-L1およびNK細胞上のTIGIT（CD155のリガンド）を特異抗体（抗PD-L1抗体、抗TIGIT抗体）でブロッキングした後、共培養系でNK細胞活性の変化を調べた。コントロール群と比較して抗PD-L1抗体、抗TIGIT抗体処理群では、NK細胞上におけるCD107aの平均蛍光強度（MFI）が増加し、NK細胞の活性化が示唆された。③上記と同様の実験系を用いて、エクソソーム阻害剤（GW4869）が免疫チェックポイント阻害剤の効果に及ぼす影響を解析した。GW4869処理群ではコントロール群と比較して、NK細胞のCD107aが増加した。MBT-2によるエクソソーム生成がICIの効果あるいはNK細胞活性に関与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに膀胱癌細胞株とNK細胞の共培養系を用いた実験の条件が決定し、各種免疫チェックポイント抗体の効果を調べることができた。現在はオートファジー阻害剤およびエクソソーム阻害剤の併用がどのような影響を及ぼすかを調べている。
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| Strategy for Future Research Activity |
膀胱癌細胞株におけるオートファジーおよびエクソソーム生成がICIの効果に及ぼす影響について詳細に解析していく。NK細胞活性については脱顆粒マーカー等の指標でも評価を行い多面的に解析する。
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