FGFR3遺伝子改変モデル膀胱癌における腫瘍微小環境の解明と新規治療への応用

• Project/Area Number: 21K20814
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 岡東 篤 帝京大学, 医学部, 助教 (90756719)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 膀胱癌 / FGFR3変異 / 免疫チェックポイント阻害薬 / FGFR阻害薬 / FGFR3

Outline of Research at the Start

膀胱癌に対する二次治療として免疫チェックポイント阻害薬が普及する中、特にFGFR3変異を有する膀胱癌に対してはその治療効果が乏しいことがわかってきた。FGFR3遺伝子異常は腫瘍浸潤リンパ球の減少に関与しており、FGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤リンパ球が少ないために免疫チェックポイント阻害薬の反応性が低いと考えられている。FGFR3遺伝子改変モデルマウスから樹立した細胞株を用いて「FGFR3変異陽性膀胱癌はなぜ腫瘍浸潤リンパ球が少ないのか」「FGFR阻害薬は免疫環境を変化させることはできないか」、そして「免疫チェックポイント阻害薬とFGFR阻害剤の併用療法は効果があるのか」について検証する。

Outline of Annual Research Achievements

転移性膀胱癌に対する新規治療薬としてPD-1/PD-L1抗体を標的とした免疫チェックポイント阻害剤が登場し、新たな時代を迎えたと言える。長らく続いたプラチナ製剤をベースとした化学療法の次治療として効果が期待されるものの、膀胱癌に対して治療効果を示すのは20%程度であり、特にFGFR3変異を有する膀胱癌においては反応性が乏しい。FGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤性免疫細胞が少ないため、免疫療法が有効でないと推測されているが、腫瘍浸潤免疫細胞が少ない理由については未解明のままである。本研究ではFGFR3変異膀胱癌を作成しFGFR阻害薬が免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害薬の感受性を高めることができるかを検証する。申請者はFGFR3変異を有するマウスに発生した膀胱癌から細胞株を樹立した。発生した膀胱癌はやや乏しい免疫浸潤を呈していることがRNA sequencingで確認された。また膀胱癌の分化マーカーの解析やorganoidを用いた解析によりFGFR3はluminal subtypeへの分化へ関与していることが示唆された。膀胱癌のluminal subtypeは免疫チェックポイント阻害薬への反応性が乏しいという事実を踏まえると、この結果はFGFR3変異陽性膀胱癌が免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい根拠となり得ると考えられた。樹立した細胞株を用いてFGFR阻害薬の効果を検証した。FGFR3変異を有する膀胱癌は腫瘍浸潤リンパ球が減少していたが、FGFR阻害薬を投与することでT細胞に発現するPD-1，CTLA-4，TIM-3などの疲弊マーカーの増加を抑えることが確認された。この結果はFGFR阻害薬がFGFR3変異陽性膀胱癌の免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害剤の効果を期待できる根拠となりうると思われた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

論文に必要なデータはある程度揃えることができた。
現在、reviewerの求める内容につき、協議し実験データを作成中である。

Strategy for Future Research Activity

実験としてウエスタンブロットやRNA解析が必要であり、実験機材を揃える必要や外部への解析委託を検討している。