| Project/Area Number |
21K20814
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0901:Oncology and related fields
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
岡東 篤 帝京大学, 医学部, 助教 (90756719)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 膀胱癌 / FGFR3遺伝子変異 / 遺伝子改変モデルマウス / FGFR阻害薬 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 腫瘍免疫環境 / FGFR3変異 / FGFR3 |
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| Outline of Research at the Start |
膀胱癌に対する二次治療として免疫チェックポイント阻害薬が普及する中、特にFGFR3変異を有する膀胱癌に対してはその治療効果が乏しいことがわかってきた。FGFR3遺伝子異常は腫瘍浸潤リンパ球の減少に関与しており、FGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤リンパ球が少ないために免疫チェックポイント阻害薬の反応性が低いと考えられている。FGFR3遺伝子改変モデルマウスから樹立した細胞株を用いて「FGFR3変異陽性膀胱癌はなぜ腫瘍浸潤リンパ球が少ないのか」「FGFR阻害薬は免疫環境を変化させることはできないか」、そして「免疫チェックポイント阻害薬とFGFR阻害剤の併用療法は効果があるのか」について検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
転移性膀胱癌に対する新規治療薬としてPD-1/PD-L1を標的とした免疫チェックポイント阻害剤が登場したが、奏功率は20%程度であり、特にFGFR3変異を有する膀胱癌に対しては反応性が乏しいことがわかっている。その原因としてFGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤性免疫細胞が少ないため、免疫療法の効果が乏しいと推測されているが、腫瘍浸潤免疫細胞が少ない原因については未解明のままであった。本研究ではFGFR3遺伝子改変モデルマウスを用いて、FGFR3が腫瘍免疫環境にもたらす影響を検証し、FGFR阻害薬が免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害薬の感受性を高める可能性について検討することを目的とした。FGFR3変異膀胱癌のうち頻度の高いS249C変異をコードするcDNAをknock-inさせたマウスを作製し、タモキシフェン誘導型CreERシステムを用いて、尿路上皮特異的にFGFR3遺伝子変異を誘導した。マウス膀胱に発生した腫瘍を用いて、組織学的検査やRNA解析、細胞株(UPFL cells)の樹立を行った。また膀胱癌の分化マーカーの解析やorganoidを用いた解析によりFGFR3はluminal subtypeへの分化へ関与していることが示唆された。膀胱癌のluminal subtypeは免疫チェックポイント阻害薬への反応性が乏しいという事実を踏まえると、この結果はFGFR3変異陽性膀胱癌が免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい根拠となり得ると考えられた。樹立した細胞株を用いてFGFR阻害薬の効果を検証した。細胞株の実験では、FGFR阻害薬がUPFL cellsの細胞増殖を抑止することが確認された。UPFL cellsを同種移植させたマウスにFGFR阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬を投与し、併用療法において有意に腫瘍抑制効果を発揮することを発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究期間を延長したが、本課題の成果を論文として発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究によって、膀胱癌におけるFGFR3変異がluminal subtypeへの誘導する可能性が示唆された。引き続き、FGFR遺伝子異常がもたらす構造的変化についてorganoidなどを用いた3D培養系を確立し、検証していく。また新たな疑問として、制御性T細胞(T-reg)に発現するFGFR1遺伝子の役割を解明することを目標とする。
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