Elucidation of the molecular basis of diversity of pituitary neuroendocrine tumors by multiomics analysis and its application to clinical practice.

• Project/Area Number: 21K20825
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: GAO Yup 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任研究員 (70907683)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 下垂体神経内分泌腫瘍 / マルチオミクス解析 / Single Cell解析 / 腫瘍特性 / 予測因子

Outline of Research at the Start

下垂体は、前葉・後葉ホルモンを分泌することで生命活動を調節する重要な内分泌臓器である。この組織に発生する下垂体神経内分泌腫瘍(PitNETs)は、種々の前葉ホルモンを産生するために多彩な症状を引き起こす。また、PitNETsの30-40%は周囲に浸潤するため、難易度の高い手術と腫瘍の残存・再発リスクが高い。本研究では、PitNETs検体(1231症例凍結組織・病理ブロック標本)を活用し、マルチオミクス解析・シングルセル解析を行うことで、浸潤型や再発しやすい腫瘍特性の分子基盤を明らかにし、これまでの病理分類では解釈できなかった臨床的多様性・浸潤性・再発等の予測因子より個別改良の開発を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Pituitary neuroendocrine tumors (PitNETs) produce a variety of anterior pituitary hormones that cause diverse symptoms. However, its biological basis and regulatory mechanisms that define their diversity are largely unknown. Herein, we aim to utilize PitNETs specimens that have been biobanked to date to perform multi-omics analysis to promote integrated analysis with clinical and pathological data using machine learning to identify the molecular basis of invasive types and recurrence-prone tumor characteristics. The results of this research will lead to the identification of predictive factors such as clinical diversity and invasiveness and recurrence susceptibility, which are important for treatment and cannot be interpreted by conventional pathological classification, and are expected to be applied to personalized medicine.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

希少疾患である下垂体腫瘍は、難易度の高い手術と腫瘍の残存・再発リスクを認めたり、ホルモンの正常化が必要など、治療困難な場合が多い。本研究の学術的意義として、「既存の分類を超えた下垂体神経内分泌腫瘍の多様性を説明しうる分子生物学的な層別化をマルチオミクスによるデータサイエンスの観点から明らかにすることが可能となり、これまでの病理分類では解釈できなかった臨床的多様性および治療の際に重要な浸潤性・再発しやすさなど予測因子の同定につながり、個別化医療への応用が期待できる。また、マルチオミクスと臨床情報とのデータ統合基盤は学術的価値とそれを用いた臨床研究に発展するなど、学術的波及効果を持つ。

Research Products

• [Journal Article] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors (2022)
  • Author(s): Yamato A,Nagano H,Gao Y,Matsuda T,Hashimoto N,Nakayama A,Yamagata K,Yokoyama M,Gong Y,Shi X,Zhahara N,Kono T,Taki Y,Furuki N,Nishimura M,Horiguchi K,Iwadate Y,Fukuyo M,Rahmutulla B,Kaneda A,Hasegawa Y,Kawashima Y,Ohara O,Ishikawa T,Kawakami E,Nakamura Y,Inoshita N,Yamada S,Fukuhara N,Nishioka H,Tanaka T
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1304-1304
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04272-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98 Pages: 553-553
• [Journal Article] シングルセル解析から捉える下垂体腺腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎, 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野 秀和, 山田 正三, 福原 紀章, 西岡 宏, 岩立 康男, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98 Pages: 563-563
• [Journal Article] ングルセル解析から捉える成長ホルモン産生下垂体腺腫と非機能性下垂体腺腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 村田 和貴, 高 躍, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98(Supple.HPT) Pages: 38-40
• [Journal Article] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • Author(s): 高 躍, 大和 梓, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Journal Title: 日本内分泌学会雑誌 Volume: 98 Pages: 403-403
• [Journal Article] Multi-Omicsから見た下垂体神経内分泌腫瘍の特性 (2021)
  • Author(s): 高躍，村田和貴, 大和梓, 永野秀和, 松田達磨, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡宏, 山田正三, 井下尚子, 田中知明
  • Journal Title: Folia Endocrinologica Japonica Volume: 97 Issue: S.HPT Pages: 104-106
  • DOI: 10.1507/endocrine.97.S.HPT_104
  • NAID: 130008090972
  • ISSN: 0029-0661, 2186-506X
  • Year and Date: 2021-09-20
  • Open Access
• [Journal Article] 手術アプローチに工夫を要した下垂体癌の一例 (2021)
  • Author(s): 松田達磨，堀口健太郎，高躍，岩立康男
  • Journal Title: Folia Endocrinologica Japonica Volume: 97 Issue: S.HPT Pages: 84-86
  • DOI: 10.1507/endocrine.97.S.HPT_84
  • NAID: 130008091027
  • ISSN: 0029-0661, 2186-506X
  • Year and Date: 2021-09-20
  • Open Access
• [Journal Article] 頭蓋咽頭腫に対する内視鏡下経鼻頭蓋底手術：全摘出へのこだわりとアプローチの工夫 (2021)
  • Author(s): 堀口健太郎,松田達磨,高躍,小林正芳,池上史郎,岩立康男
  • Journal Title: Folia Endocrinologica Japonica Volume: 97 Issue: S.HPT Pages: 26-28
  • DOI: 10.1507/endocrine.97.S.HPT_26
  • NAID: 130008090944
  • ISSN: 0029-0661, 2186-506X
  • Year and Date: 2021-09-20
  • Open Access
• [Journal Article] Metabolic, immunohistochemical, and genetic profiling of a cerebellar liponeurocytoma with spinal dissemination: a case report and review of the literature (2021)
  • Author(s): Hirono Seiichiro、Gao Yue、Matsutani Tomoo、Ikeda Jun-ichiro、Yokoo Hideaki、Iwadate Yasuo
  • Journal Title: Brain Tumor Pathology Volume: 38 Issue: 3 Pages: 257-262
  • DOI: 10.1007/s10014-021-00405-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Renal Injuries in Primary Aldosteronism: Quantitative Histopathological Analysis of 19 Patients With Primary Adosteronism (2021)
  • Author(s): Ogata Hiroko、Yamazaki Yuto、Tezuka Yuta、Gao Xin、Omata Kei、Ono Yoshikiyoら
  • Journal Title: Hypertension Volume: 78 Issue: 2 Pages: 411-421
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17436
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • Author(s): 高 躍, 大和 梓, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] ングルセル解析から捉える頭蓋咽頭腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎 , 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野秀和, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] 機能性神経下垂体腫瘍における single cell アトラス (2022)
  • Author(s): 高 躍, 松田 達磨, 藤本 真徳, 中山 哲俊, 橋本 直子, 山形 一行, 横山真隆, 堀口健太郎, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] アルドステロン症スクリーニング検査における測定法の違いとその影響に関する検討 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] ルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響 (2022)
  • Author(s): 瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本 直子, 佐久間 一基, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] シングルセル解析から捉える下垂体腺腫の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 松田 達磨, 高 躍, 堀口 健太郎, 河野 貴史, 藤本 真徳, 橋本 直子, 永野 秀和, 山田 正三, 福原 紀章, 西岡 宏, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝update
• [Presentation] GH産生下垂体腺腫のproteogenomic landscapeおよび臨床的特性 (2022)
  • Author(s): 高躍, 大和梓, 永野秀和, 松田達磨, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡宏, 田中知明
  • Organizer: 第32回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [Presentation] Multi-Omicsから見た下垂体神経内分泌腫瘍の特性 (2021)
  • Author(s): 高 躍, 村田和貴, 大和 梓, 永野秀和, 松田達磨, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡 宏, 山田正三, 井下尚子, 田中知明
  • Organizer: 第32回間脳・下垂体・副腎系研究会
• [Presentation] ノンターゲットプロテオミクスとRNAシーケンスを用いた下垂体神経内分泌腫瘍の統合解析 (2021)
  • Author(s): 高 躍, 松田達磨, 村田和貴, 永野秀和, 橋本直子, 堀口健太郎, 岩立康男, 福原紀章, 西岡 宏, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] SREBP依存的コレステロール合成経路を介した変異p53の乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • Author(s): 中山哲俊, 横山真隆, 宮 英博, 赤嶺博行, 高 躍, 永野秀和, 山形一行, 橋本直子, 村田和貴, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] Damaged intestinal stem cells are restored exclusively by daughter crypt cells that require ASCL2 and respond to Interleukin-11 (2021)
  • Author(s): 村田和貴, 藤本真徳, 高 躍, 宮 英博, 松田達磨, Zhahara Siti, 河野聡美, 宮本康基, 中山 哲俊, 横山真隆, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] genetic subtypingに基づくコルチゾール産生腺腫の遺伝子発現・病理所見の包括的解析 (2021)
  • Author(s): 樋口誠一郎, 吉井聡美, 高 躍, 姚 躍, 永野秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 西村 基, 山形一行, 横山真隆, 柴田貴久, 伴 俊明, 藤井陽一, 小川誠司, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2021)
  • Author(s): 高 躍, 村田和貴, 堀口健太郎, 永野秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 山形一行, 横山真隆, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 側方病変に対する内視鏡下経鼻手術:最近の工夫を中心に (2021)
  • Author(s): 堀口健太郎, 松田達磨, 高躍, 岩立康男
  • Organizer: 第30回脳神経外科手術と機器学会学術総会