| Project/Area Number |
21K20849
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0901:Oncology and related fields
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| Research Institution | Tokyo Dental College |
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Principal Investigator |
KOYAMA TAKUMI 東京歯科大学, 歯学部, 非常勤歯科医師 (50906386)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | FOXO1 / CAFs / Cancer microenvironment |
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| Outline of Research at the Start |
がん微小環境中に豊富に存在する線維芽細胞 (CAFs: carcinoma-associated fibroblasts)は、がん細胞や様々な間質細胞との相互作用を介して、血管新生、炎症、免疫抑制、がん浸潤・転移や治療抵抗性を促進することが知られているが、その分子メカニズムの理解は十分ではない。また、CAFsを標的にした薬剤のがん抑制効果がマウスで報告されているが、いずれの薬剤もCAFs特異性や副作用に関しては不明確であり臨床応用には至っていない 。本研究ではFOXO1抑制によりCAFsに特異的に誘導される細胞死の分子メカニズムを解明し、新規CAFs標的がん治療法の開発を目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
We were able to show in vitro that inhibition of FOXO1 in CAFs by AS1842856 suppresses the secretion of cytokines such as TGF-β and SDF-1, which signal the tumor-promoting ability of CAFs. Furthermore, ATAC-seq and metabolome analysis enabled us to narrow down candidates for transcription factors and signals involved in FOXO1 suppression. However, in in vivo co-transplantation experiments of cancer cells and CAFs, it was difficult to suppress only FOXO1 within the tumor, and no results were found suggesting that FOXO1 suppresses the tumor-promoting ability.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
今回の研究ではFOXO1の機能が抑制されたCAFsにおいて、がん促進性サイトカインなどの産生能が低下することが示され、CAFsのがん促進能も失われていることがin vitroでは示されたが、in vivoにおけるがん細胞との共移植では腫瘍増殖を制御する結果とはならず、今後さらなる動物実験モデルの開発や他因子との関連、シグナルについての探索が急務である。FOXO１抑制に焦点を絞りCAFsに細胞死を誘導する新規CAF標的治療法を動物モデルで開発する点で、国内外の従来の研究と比較し新規性および独創性が高く、より効果的な治療薬の開発が期待される。
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