| Project/Area Number |
21K20887
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
村井 康久 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (10910458)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | Schlafen11 / 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / SLFN11 / 腫瘍生物学 |
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| Outline of Research at the Start |
本邦における炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease; IBD）の新規登録数は増加傾向であり、その病態解明並びに診断・治療戦略の構築が急務となっている。近年、IBDの内科的治療成績は進歩したが、難治性症例や炎症性発癌により手術を要する症例も依然存在する。IBDにおけるSLFN11発現の評価は、治療薬選択並びに腸管病変検査の最適化につながると考えている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和5年度に行った研究は以下の通りである。
（１）既報ではSLFN11の過剰発現によってROSの過剰産生が起こり、腸管上皮のアポトーシスが誘導されると報告されている。Tofacitinibによるヒト腸管上皮細胞におけるSLFN1発現の変化；難治性UCでTofacitinibにて加療した症例（n=10）を抽出して、SLFN11発現の推移を後方視的に検討した。臨床的または内視鏡的に改善が得られた有効7例と無効3例において、major intensity scoreの検討では、tofacitinib有効群でSLFN11陽性例が多く、さらにH-scoreを用いた解析でもtofacitinib有効群でSLFN11のスコアが高い結果であった。そのため、tofacitinib有効群では無効群と比べ、治療前の腸管上皮においてアポトーシスが多く観察されるのではないかとの仮説をたて、病理専門医によりHE染色プレパラートを病理組織学的に評価することでアポトーシスの評価を行った。症例により、step biopsyのサンプル数に差異があるため、アポトーシス細胞の総数を検体数で除して1検体当たりのアポトーシス数を比較した。tofacitinib有効群では0.45±0.43、無効群では0.77±1.21であり、平均としては無効群でアポトーシス数が多いという結果になり、我々の予想と反する結果となった。この背景として、無効群には多くのアポトーシスを伴う薬剤性腸炎の症例が含まれている可能性が考えられた。また、SLFN11自体が古典的なアポトーシスとは異なる機序で、腸管上皮の細胞障害に寄与している可能性も考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の症例サンプルが当初の予定より確保できていない。また、研究代表者が学外へ異動となり、現在の職場における医師の働き方改革もあり、研究に充てる時間の制約が生じている。
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| Strategy for Future Research Activity |
（1）関連施設等にも協力を仰ぎ、炎症性腸疾患症例のサンプル収集を進める。ステロイド反応良好例ならびに抵抗例の症例も蓄積する。
（2）tofacitinib以外のJAK阻害薬で寛解導入した症例を追跡し、SLFN11の発現変化を検討する。
（3）潰瘍性大腸炎のオルガノイドモデルでは時間と費用のコストがかかるため、SLFN11陽性の大腸癌セルラインを代替とした実験系を確立する。
(4) アポトーシスはヒト検体では種々の交絡因子があると思われるため、大腸癌セルラインでのin vitroな研究を進める。
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