| Project/Area Number |
21K20902
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
Sasaki Shugo 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (60908185)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 膵β細胞 / iPS細胞 / 脂肪酸代謝 / 糖尿病 / リピドーム |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病に対する有望な新規治療法に、失われた膵β細胞そのものを補充する細胞治療がある。その確立には、β細胞発生学の知見が手掛かりとなる。私は、胎生後期マウスβ細胞のシングルセル・トランスクリプトーム解析によって、生まれたばかりの膵β細胞が、脂肪酸代謝関連遺伝子を高発現していることを見出した。本申請研究では、膵β細胞の成熟に伴う細胞内エネルギー代謝の変化を、特に脂肪酸に着目して解明し、基盤的知見を得る。また、病態学的に、妊娠時の高脂肪食が、子の膵β細胞発生に与える影響を検討する。さらに、明らかとなった代謝物変化に介入することにより、膵β細胞分化誘導法の効率化を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Regenerative medicine for diabetes has been attracting attention. In this study, we aimed to elucidate intracellular metabolic changes during differentiation and maturation of pancreatic β cells with a focus on lipid metabolism, and to improve the efficiency of human iPS cell-derived β-cell differentiation through modification of lipid metabolism. scRNA-seq analysis of late embryonic mouse β cells revealed that the expression pattern of glycolytic enzyme genes did not change significantly in the early stage of β cell differentiation, while the expression levels of de novo lipogenesis (DNL) -related enzyme genes were increased. Similarly, in human iPS cell-derived β-like cells, increased the expression levels of DNL-related genes and cellular lipid droplets were increased during differentiation. Furthermore, inhibition of PPARα action increased the expressions of the insulin gene and DNL-related genes, suggesting promoted induction of β-cell differentiation.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
糖尿病の根治を目指した代替β細胞による細胞治療のためには、ES細胞やiPS細胞といった多能性幹細胞からβ細胞や膵島を効率よく分化誘導させる必要がある。現状、最新の方法を用いても約半数の細胞しかβ細胞に分化せず、インスリン分泌能も本来のβ細胞と比べ未熟である。この解決にはβ細胞発生・分化の詳細な解析が必要である。本研究では、β細胞分化・成熟における脂質代謝・合成の重要性を高解像度のシングルセル解析およびヒトiPS細胞モデルを用いて調べうる限り初めて明らかにした。さらにPPARαを介した脂質代謝経路の修飾によりiPS細胞由来β細胞分化誘導効率の改善が示唆され、今後の臨床応用が期待される。
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