| Project/Area Number |
21K20913
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / ベネトクラクス / デシタビン / 治療抵抗性 / デシダビン / ベネトクラックス / RNA-seq / メチル化 / BCL2阻害剤 / DNAメチル化阻害剤 / 治療予測マーカー / methylation assay / 白血病 / DNAメチル基転移酵素阻害剤 / 治療効果予測マーカー |
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| Outline of Research at the Start |
高齢白血病患者の予後は不良で、副作用の低減と治療効果の向上を両立する治療戦略が模索されている。近年、BCL2阻害剤ベネトクラクスとDNAメチル化阻害剤デシタビンの併用療法が有望な治療効果が示され、第Ⅱ臨床研究まで進行している。しかし、併用療法によっても25％程度の症例で治療抵抗性が生じる。そのため、治療反応性を予測し、適した患者に適した治療を選別することが課題であるが、治療効果を裏付ける分子的基盤は不明な点が多い。本研究では、同臨床研究で採取された治療前後の患者検体を用いて、奏効群と非奏効群での遺伝子発現パターンやエピジェネティクス変化を解析し、治療効果予測マーカーの探索を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
The combination of venetoclax (VEN), an inhibitor of the anti-apoptotic factor BCL2, with the hypomethylating agent, decitabine (DEC) is the current frontline standard of care for elderly patients with acute myeloid leukemia (AML). Despite the success of VEN/DEC in inducing remission in AML, a significant proportion of patients remain refractory to combination therapy. Our RNA sequencing analysis revealed that genes related to fatty acid metabolism were significantly upregulated in leukemia cells obtained from non-responders after treatment with VEN/DEC. We identified significantly increased expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARG) in these non-responders after treatment. Furthermore, AML cells overexpressing PPARG acquired VEN/DEC resistance with up-regulation of fatty acid metabolism. These findings suggest that elevated PPARG expression affects cellular energy metabolism and contributes to treatment resistance.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、高齢者白血病に対するベネトクラクスとデシタビン併用療法の治療抵抗性の分子機構を解明し、がん治療における新たな知見を提供する。PPARGを含むエネルギー代謝に関与する遺伝子発現パターンを識別マーカーとして利用することで、個別化医療に応用できる可能性を示唆する。さらに、PPARGおよび脂肪酸代謝経路が治療抵抗性に関与することを示し、新たな治療標的を提案する。本研究は、治療効果を最大化し、患者の生存率と生活の質を向上させ、医療コストの削減にも寄与し、がん治療の選択肢を広げる基盤を提供する。
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