活性型TrkBを用いたアデノ随伴ベクターによる視神経再生治療の開発
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21K20979
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
西島 義道 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80909391)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 緑内障 / 網膜神経節細胞 / 神経保護 / 神経軸索再生 / TrkB / 遺伝子治療 / 再生治療 / 神経栄養因子 / 軸索再生 |
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| Outline of Research at the Start |
緑内障は網膜神経節細胞と視神経の不可逆性の変性疾患である。現在有効な治療法は眼圧下降による視野欠損の進行抑制のみである。本研究では脳由来神経栄養因子（BDNF）の受容体であるTrkBに注目し、独自開発した活性型TrkBベクターを用いた遺伝子治療によって、網膜神経節細胞保護療法の確立を目指し、活性型TrkBを用いた遺伝子治療が、緑内障等に対する新規治療となる可能性を模索したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、網膜神経細胞（RGC）の保護および再生治療の開発に挑戦した。具体的には、脳由来神経栄養因子（BDNF）の受容体であるTrkBを用いた遺伝子治療を通じて、失明からの回復を試みている。研究代表者は、BDNF非依存で常時活性化するTrkB分子を開発することに成功し、その分子を遺伝子治療に適用する方法を探求した。これまでの成果により、研究者が開発した活性化TrkB分子を利用した遺伝子治療が、マウスのRGCの保護と軸索再生を劇的に促進する可能性を示した。遺伝子治療においては、網膜神経節細胞への高い感染性を示すアデノ随伴ウィルス（AAV2）を使用した。活性化TrkB分子を組み込んだAAV2（AAV2-FiTrkB）をマウスの眼球に先行投与し、視神経損傷後のRGC細胞死の抑制が確認された。また、処置後2週間で切断された軸索が再生し、視交叉まで再生繊維が到達することが明らかとなった。治療期間に応じその効果が強まることは確認できたが、上丘やその他の視覚中枢への到達は未だ十分ではないため、今後のより強力な治療法への改善が必要である。一方、上丘へ投射する直前で軸索が切断された場合、再生軸索は適切に上丘に到達することが組織学的解析により確認された。さらに、視機性眼球反応を用いた行動実験により、軸索切断処置によって失明状態に陥ったマウスの視機能が、AAV-F-iTrkBによる遺伝子治療により部分的に回復する可能性が示された。これらの成果は、Molecular Therapy誌（2023年）に掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の目的であった、活性型TrkB（F-iTrkB）を使用した遺伝子治療によるRGCの再生および神経保護効果の確認が達成され、国際科学雑誌Molecular Therapy誌（2023年）に掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの成果は全てマウスを用いたものであった。霊長類に対する効果を検討することで、実際の治療応用の可能性を模索する。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
