| Project/Area Number |
21K21053
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0907:Oral science and related fields
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2023-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | X染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症 / 軟骨内骨化 / 血管侵入 / SIBLING family / 骨成長 / Hypマウス |
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| Outline of Research at the Start |
X染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症（XLH）は、メタロプロテアーゼをコードしているPHEXの遺伝子変異に起因しており、低リン血症だけでなく、くる病・骨軟化症を示すことが知られている。XLHの骨成長異常は、低リン血症性の石灰化異常に依存することが想定されてきたが、本研究では、軟骨内骨化領域におけるSIBLING family蛋白の骨基質への蓄積、および、血管の正常な軟骨侵入が抑制されている可能性を明らかにするため、XLHのモデル動物であるHypマウスを用いて組織化学的に検索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題「X染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症の骨成長抑制機序の解明と骨組織回復実験」は、令和３年～令和４年にかけて実施した。今回の研究では、ヒトのX染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症（XLH）と同様にPhex遺伝子の 3’側に変異を有しているHypマウスを用いて、XLHに発症する軟骨内骨化異常の組織化学解析（令和３年度）と骨の異常組織から正常な骨組織へのrecovery実験（令和４年度）を実施した。Hypマウスでは、FGF23の過剰産生と低リン血症を示すため骨石灰化が低下しているだけでなく、軟骨内骨化の抑制、特に、軟骨に対する血管侵入が抑制されていた。野生型マウスでは、MMP-9陽性血管が骨の長軸方向にのびる軟骨カラム内に侵入するのに対して、Hypマウスでは、血管侵入部位にＩ型コラーゲン、オステオカルシン、オステオポンチン、DMP-1などのSIBLING family蛋白とそれに属さない骨基質蛋白が蓄積しており、MMP-9陽性血管は骨・軟骨移行部で停留することが明らかとなった。そのような血管は大きな管腔径を有しながら、骨の長軸方向ではなく骨・軟骨移行部に平行に局在していた。また、当初の計画通り、大量に蓄積されたオステオポンチンやDMP-1などのSIBLING family蛋白がカテプシンBによりASARM peptideが切断されて、セリン残基のリン酸化と石灰化抑制がさらに亢進する可能性から、カテプシンB に対する特異的阻害剤をHypマウスに投与したところ、Hypマウスの軟骨内骨化異常は大幅には改善されなかった。従って、Hypマウスの軟骨内骨化異常は、いくつかの複数の要因で成り立っている可能性が示唆された。
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